卵巢癌新型靶向药物--Mirvetuximab soravtansine

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晚期卵巢癌是导致妇女因癌症死亡的重要原因之一，而EOC（上皮性卵巢癌）占卵巢肿瘤的95%。对EOC目前的标准疗法是手术切除和铂类化疗。但是这一策略对患者的疗效现在已经达到饱和。卵巢癌患者死亡率仍然很高的原因是大部分EOC在确诊时已经处于晚期，而且肿瘤虽然最初对铂类疗法非常敏感，但是高达80%的患者会复发。肿瘤对铂类疗法产生抗性是成功控制晚期卵巢癌的一个重大挑战。

在最近用PARP抑制剂在卵巢癌领域取得的成功中，许多新的药剂也已经出现并且在疾病的各种环境中铺设路径。

在研的卵巢癌新药--Mirvetuximab soravtansine目前正在III期FORWARD I试验（NCT02631876）中进行研究。斯坦福医院的妇科肿瘤学家Diana P. English医师解释说，在这项研究中，mirvetuximab soravtansine正在与对患有铂类耐药性疾病的患者的化疗方案进行比较。医生的选择包括我们在抗铂卵巢癌中使用的典型单一药物，如阿霉素，托泊替康和紫杉醇。

此前，ImmunoGen公司已经宣布该公司的在研抗体药物偶联物（ADC）mirvetuximab soravtansine联合PD-1免疫药物Keytruda治疗对铂类疗法产生抗性的上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer, EOC）的临床1b/2期试验中获得积极疗效和耐受性数据。

实验设计：

在这项名为FORWARD II的临床1b/2期试验中，14名已经接受过铂类化疗并且对它产生抗性的晚期EOC患者接受了mirvetuximab soravtansine与Keytruda的组合疗法治疗。

实验结果：

在表达中度或高水平FRα的患者亚群中，总缓解率(overall response rate, ORR)达到63%， 患者平均无进展生存期(progression-free survival, PFS)为8.6个月。包括所有患者的ORR为43%，平均PFS为5.2个月。

这些患者在接受本次治疗前平均已经接受过4.5种其它疗法的治疗，其中64%的患者接受过4种以上不同疗法的治疗。

同时试验结果表明这一组合疗法的耐受性和安全性良好，患者表现出的副作用主要为轻度或中度副作用（小于或等于2级）。

据此，Mirvetuximab对于铂类耐药的卵巢癌有可控的安全性和活性，既往治疗并不多的患者中有最强的有效信号。研究者建议根据这些数据开展对铂类耐药患者以Mirvetuximab单药治疗的III期研究。

关于抗体药物偶联物（ADC）Mirvetuximab soravtansine：

Mirvetuximab Soravtansine是一种免疫偶联物，由人化的单克隆抗体M9346A与叶酸受体1（FOLR1）结合，通过二硫化物裂解连接器磺基-SPDB与有细胞毒性的DM4连接，有潜在的抗肿瘤活性。mirvetuximab soravtansine的部分靶向抗FOLR1单克隆抗体并结合到细胞表面抗原FOLR1上。抗体-抗原相互作用和内化后，免疫偶联物释放DM4，结合微管蛋白和破坏微管装配/拆卸动力学，从而抑制细胞分裂和表达FOLR1的肿瘤细胞的生长。FOLR1，是一种上皮衍生的癌细胞上过表达的叶酸受体家族的成员。磺基-SPDB连接器可防止血液中裂解，并可提高该药物在多药耐药性肿瘤细胞中的功效。

其他正在研发的ADC有哪些？

间皮素在大多数卵巢癌上表达。有一种名为anetumab ravtansine的ADC靶向间皮素蛋白。该ADC与抗微管剂DM4缀合。它确实在卵巢癌中显示出一些前景，但在间皮瘤中有更有意义的结果。

ADC的吸引力在于它们对特定靶蛋白，对卵巢癌中过表达的抗原非常特异。

如果这种药物能够为铂类耐药患者提供相当好的反应，较低的毒性和更好的生活质量，那么这种药物可能是最有希望的药物之一。

临床中常看到已经完成肿瘤测序的患者，如果我们找到一种能够给我们带来有限毒性的良好反应率的药物，那么它将给那么多具有突变的患者带来希望。 

目前卵巢癌已经在在使用维持治疗方面取得了很大进展，特别是使用PARP抑制剂。这可能会显着改变卵巢癌患者的未来。让我们期待更多疗效更好的药物日上市。

参考资料：

https://www.onclive.com/web-exclusives/novel-targeted-agents-emerging-in-ovarian-cancer

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