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2018年乳腺癌免疫治疗有哪些重大进展？
乳腺癌是全球女性的噩梦，越来越年轻化的发病令人头疼。但是，乳腺癌治疗研究进展也较为迅速，除传统的手术、放化疗、靶向治疗外，免疫治疗在乳腺癌治疗方面也取得了长足的进展！小编带您先回顾一下乳腺癌的化疗及靶向治疗。
用于治疗乳腺癌女性的化疗药物包括：
紫杉烷类，如紫杉醇，多西紫杉醇和白蛋白-紫杉醇
蒽环霉素（多柔比星，脂质体-多柔比星和表柔比星）
铂类（顺铂，卡铂）
长春瑞滨
卡培他滨
吉西他滨
伊沙匹隆
艾瑞布林
通常采用多种药物的组合形式治疗早期乳腺癌，但晚期乳腺癌更常见的是使用单一化学药物进行治疗。仍然，一些组合，例如紫杉醇加卡铂，通常用于治疗晚期乳腺癌的治疗，具体治疗方案因人而异，要听从主治医师的建议。
对于HER2阳性的乳腺癌，HER2靶向药可以与化疗联用。
在临床治疗中，医生们发现，将某些化疗药物缩短回输周期可以降低癌症复发几率及提高生存率。例如，通常每3周给药一次的药物可以每2周给药一次。可以用于新辅助治疗和辅助治疗。但它可能导致白细胞降低频发，因此不是所有女性的选择。常用的组合是多柔比星和环磷酰胺，然后是紫杉醇。
乳腺癌的化疗通常是输液形式给药，需要住院。辅助和新辅助化疗通常总共给予3-6个月。晚期乳腺癌的治疗时间长短取决于患者治疗效果、耐受情况及副作用。
适用于ER/PR激素受体阳性乳腺癌患者，手术后拿切片进行免疫组化检测。
芳香化酶抑制剂——
依西美坦：exemestane (Aromasin®)
来曲唑：letrozole (Femara®)
阿那曲唑：anastrozole (Arimidex®)
芳香化酶抑制剂能特异性导致芳香化酶失活, 阻断芳构化反应, 抑制雌激素生成，降低血液中雌激素水平从而达到治疗乳腺癌的目的。多用于抗雌激素（他莫昔芬）治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者。
雌激素受体调节剂——
他莫昔芬：tamoxifen (Nolvadex)
托瑞米芬：toremifene (Fareston®)
这类药物通过结合乳腺癌细胞上雌激素受体从而阻止了雌激素促进该乳腺癌细胞生长的作用。适应症为雌激素受体阳性女性复发转移性乳腺癌，或在用作雌激素受体阳性乳腺癌手术后转移的辅助治疗，预防复发。
雌激素受体拮抗剂——
氟维司群：fulvestrant (Faslodex®)
是一类新的雌激素受体下调剂类抗乳腺癌治疗药物。适用于抗雌激素疗法治疗后无效如他莫昔芬和芳香酶抑制剂）、病情进展或激素受体呈阳性的绝经后妇女转移性晚期乳腺癌的治疗。
CDK4/6抑制剂——
帕博西尼：palbociclib (Ibrance®)
瑞博西尼：ribociclib (Kisqali®)
玻玛西尼：abemaciclib (Verzenio™)
细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclindependent kinases，CDKs）在细胞周期的启动和各个时期的转换调节中发挥重要作用。CDK4/6抑制剂显著延长了ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)。
①靶向mTOR
依维莫司：Everolimus (Afinitor®)
它与依西美坦联合应用于晚期激素受体阳性（HR +）、HER2阴性（HER2-）乳腺癌，主要用于来曲唑或阿那曲唑治疗后没有好转的绝经后妇女。
②靶向HER2(ERBB2/neu）
曲妥珠单抗：Trastuzumab (Herceptin®)
帕妥珠单抗：pertuzumab (Perjeta®)
来那替尼：neratinib maleate (Nerlynx™)
来那替尼 （neratinib，Nerlynx）
ado-trastuzumabemtansine (TDM-1Kadcyla®)
吡咯替尼（艾瑞妮，国产）
靶向Her 2蛋白表达高的乳腺癌患者，通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细胞的生长。可以单药治疗，也可以几种抗HER2靶向药联合用药，也可以与化疗药联合。
③靶向BRCA
奥拉帕尼：olaparib (Lynparza™)
talazoparib（TALZENNA，暂无中文名）
通过基因检测证实有种系BRCA突变，经检测人类表皮生长因子受体2（HER2）为阴性局部晚期或转移性乳腺癌。其余两款还有Niraparib(尼拉帕尼，Zejula)、Rucaparib (鲁卡帕尼，Rubraca)，但是，这两个药物还没有获批于乳腺癌，而批准于卵巢癌。
④靶向EGFR(HER1/ERBB1)
拉帕替尼：lapatinib (Tykerb®)
是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，针对靶标包括EGFR和HER2（由ERBB2编码）。用于联合卡培他滨治疗ErbB-2（即HER-2基因）过度表达的，既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。
PD-L1抑制剂治疗三阴乳腺癌首次大获成功，延长OS 10个月！
PD-L1抑制剂（atezolizumab，Tecentriq，俗称T药）联合白蛋白紫杉醇治疗晚期三阴乳腺癌患者中位总生存期提升了近10个月，达到25个月，效果超乎预想！
三阴性乳腺癌通常影响年轻女性，40-50岁发病率较高。标准治疗是化疗，容易耐药。转移后，生存期通常只有12-15个月。新疗法是将化疗（一周一次）与免疫药物阿特朱单抗（atezolizumab，两周一次）相结合，这种组合通过化学疗法“粗化”癌症表面，使免疫系统能够更好地识别并因此作为异物对抗癌症。
2018年11月，美国FDA已经接受了罗氏Tecentriq®（阿特朱单抗，atezolizumab）与化疗药物Abraxane（白蛋白紫杉醇）联用作为无法手术切除、PD-L1阳性的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者一线治疗的补充生物制品许可申请（sBLA），同时给予优先审评认定。
本次的审评决定日期为2019年3月12日，优先审评的授予也意味着该待审疗法对三阴性乳腺癌患者治疗的重大进展。
疫苗联合PD-1或CTLA-4治疗晚期乳腺癌试验正在进行中
一项临床研究（NCT03328026）仍在招募参与者，预计将在美国招募大约40名晚期乳腺癌患者。治疗药物包括：Bria-IMT疫苗、 PD-1抗体Keytruda（pembrolizumab，派姆单抗）或CTLA-4抗体Yervoy（ipilimumab，伊匹单抗），两种免疫检查点抑制剂大家都很熟悉了，我们就只介绍一下这个新疫苗。
Bria-IMT，以前称为BriaVax或SV-BR-1-GM，是一种疫苗，通过基因改造以释放粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的细胞，是一种免疫系统激活剂。
治疗方式：PD-L1 或PD-L2 表达阳性的乳腺癌组：Bria-IMT联合派姆单抗；PD-L1 或PD-L2 表达阴性组：Bria-IMT联合伊匹单抗，均三周给药一次。
接受细胞疫苗的患者用免疫抑制剂环磷酰胺预处理。然后，在Bria-IMT注射后两天和四天，患者向每个接种部位注射干扰素-α2b，以激活免疫系统的功能。
现已完成招募六名患者，美国FDA要求在招募更多患者之前进行安全性分析。BriaCell报道，预计到今年年底将有初步的安全性结果，预计到2019年第一季度的疗效数据。
在另一项正在进行的1/2a期试验 （NCT03066947）中，将Bria-IMT作为转移性或复发性乳腺癌患者的单一药物进行检测，发现治疗安全且耐受性良好。此外，它还缩小了与Bria-IMT疫苗相匹配的患者50％的肿瘤，包括两种或更多种人类白细胞抗原（HLA）类型相符。至少有一种HLA匹配的患者，缩小率为27％。此外，分别75％和33％患者血液循环癌细胞减少。
生存期大逆转！TILs免疫疗法清除晚期乳腺癌全部肿瘤
美国国家癌症研究所（NCI）的科学家在《Nature Medicine》杂志上发表的一项研究：一种新的免疫疗法使得仅有几个月生存的晚期转移性乳腺癌女性肿瘤完全消失。
该研究展示了自然发生的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是如何从患者体内提取，在体外培养扩增并回输给患者以应对抗癌症的。该患者此前曾接受过多种治疗，包括激素治疗和化疗，但都没有阻止癌症进展。治疗后，患者所有的肿瘤均消失不见。22个月后，她仍处于缓解期。
TILs免疫疗法属于过继性T细胞治疗的一种，这种新治疗方法第一步要完成的是肿瘤DNA测序。就这名患者而言，研究人员在乳腺肿瘤细胞中发现了62个基因突变。第二步是分离TILs，这些TILs天然存在于80％的上皮细胞肿瘤中，但数量很少，不足以攻击肿瘤。第三步是分析TILs识别和靶向肿瘤表面突变蛋白质的能力。对于本例患者，研究人员发现TILs可识别出四种突变蛋白。
“我们将这些淋巴细胞从肿瘤中分离出来，体外大量扩增并将它们回输到患者体内。我们为本例乳腺癌患者制备了大约900亿个细胞回输，”NCI癌症研究中心（CCR）外科分部主任，医学博士Steven A. Rosenberg说。
在TILs正在生长的同时，患者也接受PD-1阻滞剂Keytruda（派姆单抗）治疗，以调剂患者的免疫系统，在大量回输TILS后确保其他免疫细胞不会干扰TILs发挥效果。
我们给患者开发的疗法是淋巴母细胞，它们是天然的T细胞，而不是基因工程改造过的细胞。这是能想象到的最高度个性化的治疗方法，Rosenberg说。
转移性乳腺癌患者不是唯一使用该方法成功治疗的患者。Rosenberg及其同事使用TIL治疗了三种其他转移性癌症也取得了令人瞩目的成果，分别是结直肠癌、胆管癌和宫颈癌。
Rosenberg称，“这些治疗方法具有治疗任何一种癌症的潜力。”
无疑这种新免疫疗法很有前景，对比传统化疗毒性更低，化疗易引起耐药，转移后的病灶会发生与原发病灶不同种类的突变。
三阴乳腺癌无药可救吗？CAR-T细胞免疫治疗打破僵局
根据对实体瘤患者中CAR-T细胞的首次人体研究，靶向酪氨酸激酶受体ROR1的嵌合抗原受体（CAR）T细胞可以安全地转移到患者体内，并且可在体内扩增。
2018年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，根据正在进行的I期研究的结果。回输后肿瘤活检显示T细胞开始聚集并且靶向ROR1的CAR-T细胞已经到达肿瘤部位，但CAR-T细胞回输第14天细胞开始耗竭，出现活性丧失型T细胞，
医学博士Jennifer Specht提供了7名表达ROR1的三阴性乳腺癌（TNBC）患者的数据，他们正在接受5个剂量水平的CAR-T细胞治疗。ROR1是一种孤儿酪氨酸激酶孤儿受体，在TNBC和非小细胞肺癌中表达。这些患者器官功能良好和表现状态尚可及可测量的疾病，免疫组化检测ROR1表达> 20％。
这项研究还在招募患者，到目前为止，已经治疗了7名患者，现在CAR-T细胞的剂量水平已经调至3级，回输T细胞量高达3.3 x 10 6 个/ kg。这些患者先去接受过很多治疗，到目前为止，并没有发现明显的剂量限制性毒性。
使用的CAR-T构建体是用编码ROR1 scFv / 4-1BB /CD3ζ的慢病毒载体和截短的EGFR分子改造的第二代产物，在毒性情况下可消除ROR1 CAR-T细胞。CAR-T细胞产物以1：1比例的CD4 +和CD8 + CAR-T细胞配制而成。
在第28天、第90天、第6个月、第12个月进行RECIST 1.1成像评估，然后每6个月根据临床表现来评估功效。
研究人员Specht 博士说，或许现在说CAR-T治疗有效为时过早，但临床上我们确实看到一些严重的先前多线治疗都没有效果的TNBC患者，经CAR-T治疗后，病情持续时间延长，一个达15周，另一个达19周，没有任何后续治疗方案的治疗效果超过CAR-T细胞。
另外，有一个患者第一次回输CAR-T后病情稳定，第二次回输后部分应答持续14周之久（对于晚期三阴乳腺癌，延长一周生存期就很不容易了！！）。
虽然免疫治疗在乳腺癌中还没有获批，但是全球正在进行如火如荼的研究，PD-L1抑制剂阿特朱单抗联合化疗治疗三阴乳腺癌取得了突破性进展，预计3月12日获批。全球肿瘤医生网将时刻关注美国FDA的官方信息，届时为大家实时报道。乳腺癌治疗相关药物及新技术咨询请致电全球肿瘤医生网400-626-9916。
https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/treatment/targeted-therapy-for-breast-cancer.html
https://breastcancer-news.com/2018/12/10/phase-1-2-trial-bria-imt-combo-begins-dosing-breast-cancer-patients/
https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/treatment/targeted-therapy-for-breast-cancer.html
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