晚期小细胞肺癌患者迎来新希望！派姆单抗（Pembrolizumab）获FDA优先审查！

From: 医学部Rossy 环宇达康

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免疫治疗的出现已极大地改变了肿瘤科医师对于一些癌症的治疗方法，然而此前对于小细胞肺癌的研究进展却依然有限。2018年8月，纳武单抗（Nivolumab，opdivo）成为第一个被批准用于特定小细胞肺癌患者的免疫检查点抑制剂，让我们终于可以从一个新的视角来治疗这种严重的疾病。

近日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布，授予默沙东免疫抑制剂 pembrolizumab (Keytruda 派姆单抗) 用于治疗≥2线的晚期小细胞肺癌患者优先审批资格（FDA对确定有可能在严重疾病的治疗，预防或诊断方面提供重大改进的药物给予优先审查）。此次审查基于II期 KEYNOTE-158 试验和 Ib期 KEYNOTE-028试验，在这两个研究中，派姆单抗在广泛期晚期小细胞肺癌患者中的疾病控制率（ORR）分别达到19%和33%，FDA将在2019年6月17日之前给出审批结果。

默克肿瘤学临床研究副总裁Jonathan Cheng博士：

“对于小细胞肺癌的新治疗方案存在显着需求，其整体5年生存率仅为6％，Keytruda已被确定为许多晚期非小细胞肺癌患者的重要治疗选择，此次优先审批将为更多患者带来生存获益。”

药品信息

药品名称：keytruda，pembrolizumab，派姆单抗，帕博利珠单抗，可瑞达

生产厂家：默沙东

美国获批适应症：晚期非小细胞肺癌/黑色素瘤/头颈部鳞状细胞癌/经典的霍奇金淋巴瘤/MSI-H癌症/晚期膀胱癌/晚期胃癌/晚期宫颈癌/B细胞淋巴瘤/晚期肝细胞癌/晚期默克尔细胞癌

中国获批适应症：晚期黑色素瘤

两项重磅研究数据

一．II期 KEYNOTE-158 试验

实验设计：纳入了包括小细胞肺癌在内的晚期肿瘤患者，所有患者均接受至少一种化疗方案。入组后给予派姆单抗200mg静脉注射，每3周一次，时间为2年。

试验结果：107例患者平均随访9.3个月后,K药治疗的客观缓解率（ORR，肿瘤缩小）为18.7%，其中3例完全缓解(CR，病灶全部消失)，17例部分缓解(PR)，12例疾病稳定，62例疾病进展。疾病控制率为30%；中位无进展生存时间（PFS）为2.0个月，中位总生存时间（OS）为8.7个月；

在PD-L1表达阳性的人群中，客观缓解率达到35.7%，而阴性人群中为6.0%。PFS分别为2.1个月和1.9个月。

尤其应注意的是，中位总生存时间PD-L1阳性人群显著高于阴性组(14.9个月：5.9个月)。

不良反应:60%的患者发生了不良反应,10%的病人主要表现为疲劳(14%)、瘙痒(12%)、甲状腺功能减退(12%)、食欲下降(10%),和恶心(10%)。

二． Ib期 KEYNOTE-028试验

试验设计：该试验是一个国际的、非随机化、多臂的试验，旨在评估派姆单抗在晚期实体肿瘤患者的安全性和有效性。24例病人进行了派姆单抗治疗，其中，87.5%接受了≥2线的治疗，所有患者一线化疗方案为铂类+依托泊苷,并且11例(45.8%)患者接受了二线治疗（拓扑替康或伊立替康）。所有患者接受派姆单抗剂量为10毫克/公斤，每2周一次，持续24个月的治疗。

实验结果：在平均随访9.8个月后,疾病缓解率（ORR）为33%，1例(4.2%)完全缓解,7例(29.2%)部分缓解PRs,1例(4.2%)疾病稳定。此外，中位无进展生存时间（PFS）是1.9个月,预计6个月PFS是28.6%,预计12个月PFS是23.8%;中位总生存时间（OS）为9.7个月,估计6 - 12个月的OS率分别为66.0%和37.7%。

目前来看，派姆单抗在广泛期晚期小细胞肺癌患者中存在一定疗效，这两个试验的疾病控制率（ORR）分别达到了19%和33%，这确实能使部分非小细胞肺癌患者受益，但还需要更多的试验来证明其疗效，以及筛选出最佳获益人群，如何预测疗效，请点击：如何提前预知PD-1的疗效？五大预测因子全面解析！

关于小细胞肺癌

小细胞肺癌与烟草的流行有很大关系——几乎所有的患者均有当前或既往严重吸烟史。确诊为各个阶段的SLCL患者，5年生存率预计仅为6%，目前临床上几乎没有取得有意义的治疗进展。

小细胞肺癌一线化疗方案：是铂类药物（顺铂或卡铂）与依托泊苷的联合方案。用于SCLC的一线铂类化学疗法可使肿瘤最佳反应率高达60％-80％，但仅在约20％的有限期SCLC患者中治愈。大多数患者在完成初始治疗后数月内会复发。

除了化疗，局限期小细胞肺癌患者还需要同时接受胸部放射治疗。对于治疗应答良好的局限期患者，通常会在放化疗结束后进行预防性颅脑照射。

对于化疗应答良好的广泛期小细胞肺癌患者，也可能给予预防性颅脑照射。

小细胞肺癌二线治疗方案：FDA批准的唯一可作为小细胞肺癌二线治疗方案的药物是拓扑替康。但有一些药物通常会超出其药品说明书被用作拓扑替康的替代药物或在拓扑替康之后使用，其中包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛、temozolomide、纳武单抗(Opdivo)、纳武单抗+Ipilimumab (Yervoy)、长春瑞滨、依托泊苷、吉西他滨，以及环磷酰胺+多柔比星+长春新碱(CAV)等。

◆3月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇等药物治疗；

◆3-6月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨等药物治疗。

◆6月后复发或进展者可选择初始治疗方案。

对于需要二线或二线以上治疗的患者，美国专家建议他们参加临床试验，若当前没有适当的试验，则考虑使用免疫疗法或伊立替康。近期，美国国家综合癌症网络（NCCN）提出了一个2A建议，推荐nivolumab单药以及nivolumab联合ipilimumab可用作一线治疗后6个月内疾病出现复发患者的后续治疗选择。

8月17日，Opdivo（nivolumab）成为唯一个被美国FDA批准用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）患者的免疫肿瘤（I-O）治疗药物。

小细胞肺癌最新研究进展盘点

靶向治疗

1、美国时间8月6日，制药商PharmaMar宣布食品药品监督管理局（FDA）授予旗下lurbinectedin (PM1183)孤儿药称号，用于治疗小细胞肺癌（SCLC）患者，数据显示该药治疗化疗后进展小细胞肺癌患者，疾病整体缓解率（ORR）可达39.3%，中位总生存期（OS）11.8个月。

Lurbinectedin是PharmaMar自主研发的海鞘素衍生物，它是RNA聚合酶II的抑制剂，能够与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合。RNA聚合酶II在肿瘤细胞转录过程中往往过度活化， lubrinectedin 可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。这个药物已经在多种实体肿瘤临床中表现出了活性，包括含铂类耐药的卵巢癌3期研究，针对BRCA1和BRCA2基因的转移性乳腺癌 2期研究，以及软组织肉瘤（尤文氏肉瘤）研究。

2、Rova-T是一种针对蛋白DLL3的抗体偶联药物。DLL3在包括小细胞肺癌的多种肿瘤中都有表达。2016年6月公布的临床数据对小细胞肺癌的临床有效率高达38%，临床获益率高达89%；然而2018年3月份公布的三线小细胞肺癌研究的中期结果却遭遇了滑铁卢，有效率仅为16%，远低于40%的预期。

但是Rova-T的研发公司副总裁Mike Severino表示，Rova-T对于患有小细胞肺癌和其他表达DLL3的癌症患者具有潜力，虽然研究结果并不符合我们的期望，但我们期待从正在进行一线和二线治疗的III期研究中获得数据，并继续致力于开发Rova-T治疗小细胞细胞肺癌。

免疫治疗

1.在正在进行的III期KEYNOTE-604研究（NCT03066778）中，在新诊断的广泛期SCLC患者中，Pembrolizumab还与依托泊苷和铂类化疗联合进行了探索。目前该实验已停止招募，正在进行中，暂时没有相关数据公布。

2.FDA已批准对atezolizumab（Tecentriq）的补充生物制剂许可申请（sBLA）进行优先审查，用于与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗。FDA同时授予该申请优先审评资格，预计将在2019年3月18日之前做出关于批准的决定。

优先审批基于全球，双盲，随机，安慰剂对照的I / III期I / III期IMpower133试验结果，评估了atezolizumab与卡铂和依托泊苷联合治疗作为一线治疗护理标准有效性和安全性，结果显示，实验组患者的总体寿命较长，中位数为12.3个月，而对照组为10.3个月。同时，实验组患者的无进展生存期也比较长，中位数为5.2个月，而对照组为4.3个月。

虽然生存率提高幅度不大，但是研究人员认为是这种难治性癌症治疗的一大进步，因为在此之前已经有60多种不同的药物进行了40多项3期临床实验，结果都不太理想。

细胞免疫治疗

肿瘤的免疫逃逸在肿瘤复发和转移中扮演重要角色，SCLC患者体内存在功能缺陷的多种免疫细胞，而肿瘤的细胞免疫治疗包括树突状细胞（DC），自然杀伤细胞（NK）疗法等。采用过继性细胞免疫疗法，向肿瘤患者体内回输带有特定抗原的免疫细胞，从而激发人体的免疫系统。细胞免疫治疗是一种安全性较高的治疗方法，可联合放化疗，不仅减少放化疗引起的副作用，且可减轻化疗药物的耐药性，能在一定程度上延长患者的生存期，提高患者的生活质量。详情点击：国内肿瘤细胞免疫治疗方兴未艾--新一代MTCA-CTL技术问世！

结语

SCLC是一种侵略性的、高转移的并且易发生耐药的疾病，目前，SCLC患者的治疗方案仍以化放疗为主，针对克服SCLC化疗耐药的策略有分子靶向治疗、免疫疗法及细胞免疫治疗等，其疗效还需验证，期盼着更多新疗法问世为广大患者带来新的福音。

文末福利

文末福利：好消息是，2019年2月，我们将采取视频会诊的形式，邀美国知名癌症中心：Dana-Farber知名肺癌专家，Christopher Azzoli教授和Lennes, Inga，T教授为患者会诊，机会非常难得！（原价：32800 优惠价格：28800仅限十名）

申请电话：400-666-7998

申请邮箱：doctor.huang@globecancer.com