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2019三阴性乳腺癌用药方案大盘点！（化疗/靶向药/免疫治疗）
虽然三阴性乳腺癌（TNBC）仍然难以治疗，但是有一些临床试验结果非常振奋人心，其包括抗PD-L1抗体，PARP抑制剂和新型的抗体-偶联药物。下面Rossy给大家盘点下，2019年，究竟有哪些新药物，给三阴性乳腺癌患者带来了新的曙光！
关于三阴性乳腺癌：
据统计，大约15％的乳腺癌是三阴性的（雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性）。为什么大家都怕三阴乳腺癌：
发病年龄早，多为40岁以下的女性
细胞分化差，易转移
易复发，多发生在1~3年
无病生存期比较短，整体生存率较差
治疗手段有限，仅化疗
肿瘤侵袭性强，容易耐药
在2018年11月，根据III期IMpassion 130试验的数据，FDA正授予atezolizumab（阿特珠单抗，Tecentriq）和nab-paclitaxel（白蛋白紫杉醇，Abraxane）的组合作为三阴性乳腺癌TNBC的一线治疗优先审批。（该组合优先考虑该指征用于无法切除的局部晚期或转移性PD-L1阳性肿瘤患者。）
FDA预计2019年3月12日公布审批结果，atezolizumab或将成为第一个批准用于治疗乳腺癌的免疫检查点抑制剂。
IMpassion130（NCT02425891）研究是第一项在三阴性乳腺癌中得到阳性结果的免疫疗法临床试验。
试验设计：
该研究是多中心随机双盲Ⅲ期临床研究，研究入组902例患者，主要研究终点无进展生存和总生存，在所有意向治疗人群和PD-L1阳性人群中进行分析。
转移性三阴乳腺癌TNBC（N = 902）患者随机1：1分配到接受抗PD-L1抗体阿特珠单抗atezolizumab加白蛋白-紫杉醇（n = 451）或白蛋白-紫杉醇加安慰剂（n = 451），其中40%患者为PD-L1阳性（肿瘤或免疫细胞表达≥1％） 。
该研究有两个主要终点：意向治疗（ITT）人群和PD-L1阳性亚组的总生存期OS和无进展生存期PFS。
实验结果：
在中位随访12.9个月时，两个亚组中的atezolizumab治疗患者具有统计学显着的PFS益处。
在意向治疗人群中，atezolizumab组的中位PFS为7.2个月，而安慰剂组为5.5个月。
在PD-L1阳性人群中，atezolizumab组的中位PFS为7.5个月，安慰剂组为5.0个月，同时减少40％疾病进展或死亡的风险！
小结：
意向治疗人群的中位总生存期没有达到统计学意义（atezolizumab组的中位OS为21.3个月，安慰剂组为17.6个月。）然而，PD-L1阳性亚组的总生存期显著改善，延长9.5个月！（atezolizumab治疗组25.0个月，安慰剂组15.5个月），这是前所未有的！
确定最佳获益人群：
使用PD-L1作为生物标志物存在挑战，因此难以确定适合这种治疗的候选者。原因是是PD-L1阳性和阴性可以由多种生物学机制产生，每种生物学机制都可以影响抗PD-L1疗法的功效。
一项亚组分析发现只有9％的肿瘤细胞表达PD-L1，而免疫细胞有40％。既往，肿瘤细胞的PD-L1表达已被用于判定免疫疗法效果，但在TNBC患者中，发现免疫细胞的PD-L1是对atezolizumab加nab-紫杉醇的反应的最强有力的预测生物标志物。
研究人员将进一步研究免疫细胞PD-L1作为TNBC的预测生物标志物的可行性。
关于这个药，你要知道的：PD-L1抑制剂阿特珠单抗atezolizumab目前已经在美国获批，价格昂贵，国内还未上市；白蛋白紫杉醇目前在国内已获批用于乳腺癌，虽在不少地方已进医保，但价格仍比普通紫杉醇昂贵。因此目前临床试验还在进行atezolizumab与其它化疗药物的组合探索，如吉西他滨/紫杉醇/卡铂等。IMpassion130数据的发表引起了全球关注，我们期待早日获批上市。
2018年1月，FDA批准olaparib（奥拉帕尼 Lynparza）用于治疗转移性BRCA基因突变型HER2阴性乳腺癌。如果接受过内分泌治疗或不适合进行内分泌治疗，那么BRCA 阳性患者可考虑进行olaparib治疗。
在2018年10月，FDA批准了talazoparib（他拉唑帕尼Talzenna）用于有害或疑似有害生殖系BRCA突变，HER2阴性局部晚期或转移的患者乳腺癌。
这两种药物的关键试验是类似设计的随机III期研究，评估PARP 抑制剂对BRCA突变患者的影响。
OlympiAD（NCT02000622）
用于比较olaparib与化疗（卡培他滨，艾日布林或长春瑞滨）治疗BRCA阳性，转移性三阴乳腺癌；
在OlympiAD中，205名患者接受了olaparib，97名患者接受了化疗。奥拉帕尼组的中位PFS为7.0个月，化疗组为4.2个月
最终的OS和耐受性结果显示，与化疗相比，奥拉帕尼的中位OS无统计学显着改善（分别为19.3 vs 17.1个月）。
在一项亚组分析中，olaparib在未接受化疗的患者中OS的中位数差异为7.9个月（中位OS为22.6 vs14.7个月）。因此，先前未接受铂类化疗的患者更能获益。
EMBRACA（NCT01945775）
比较talazoparib（他拉唑帕尼）与化疗（卡培他滨，艾日布林，吉西他滨或长春瑞滨）治疗BRCA阳性晚期或转移性乳腺癌。
在EMBRACA中，287名患者接受了talazoparib，144名患者接受了化疗。中位PFS分别为8.6个月和5.6个月。
何时使用PARP与抗PD-L1抑制剂？
8％至10％的三阴乳腺癌女性存在BRCA突变或PD-L1阳性，那么该何时使用PARP与抗PD-L1抑制剂呢？
一些美国专家倾向于首先在这些患者中使用atezolizumab和nab-paclitaxel。因为atezolizumab和化疗的一线治疗有明显的生存益处
也有一些美国专家TNBC患者的第一线使用PARP抑制剂，因为这些药物已经获批，而检查点抑制剂则没有。
sacituzumab govitecan（IMMU-132），一种新型抗体 - 药物偶联物，由SN-38（伊立替康的活性代谢产物）与靶向滋养层抗原-2（Trop-2）的人源化单克隆抗体偶联组成。Trop-2在许多上皮癌中过度表达，并且与侵袭性肿瘤生长和低存活率相关。“[它]在超过95％的三阴性乳腺癌中过度表达，因此它是一种在三阴乳腺癌中普遍表达的抗原，”Aditya Bardia，医学博士，公共卫生硕士表示。他解释说，sacituzumab govitecan能够将更高剂量的化疗药物输送到癌细胞，同时帮助保护正常细胞。
2016年2月，FDA授予了IMMU-132突破性药物地位，因为它挑战了史上最难治的肿瘤之一—三阴乳腺癌，而且是多线治疗失败的患者，一半以上的患者接受过5种药物的治疗，临床控制率还达到惊人的70%。
在近期召开的圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，IMMU132更新了针对三阴乳腺癌的临床数据：作为三线治疗方案，IMMU132的有效率高达34%，疾病控制率高达45%，74%的患者至少出现过一次肿瘤缩小！
临床设计：
招募了110位三阴乳腺癌患者，59%的患者至少用过4种药物治疗之后失败。
结果显示：IMMU132的有效率高达34%，疾病控制率高达45%，而且74%的患者至少在一次CT检测中发现了靶病灶缩小；一旦有效，IMMU132的疗效持续时间7.6个月；所有患者的无进展生存期5.5个月，中位生存期高达12.7个月。
不良反应：
3级以上副作用主要包括中性粒细胞减少（39%），白细胞减少（16%），贫血（14%）和腹泻（13%）。
作为一种全新的治疗模式，精准医学指导下的乳腺癌精准治疗已成为大势所趋。精准治疗使不同人群治疗日益精准，通过基因分子分型进行“分类而治”，可有效改善三阴乳腺癌患者的预后。
三阴性乳腺癌目前治疗方案有多种：
化疗
蒽环类、紫杉类药物、卡培他滨、铂类、艾日布林、伊沙匹隆或吉西他滨等药物
靶向治疗
1、ADP核糖聚合酶（PARP）类抑制剂--奥拉帕尼（Olaparib）
2、抗血管生成治疗--贝伐单抗
3、表皮生长因子受体抑制剂--吉非替尼；西妥昔单抗等
免疫治疗
抗PD-L1（阿特珠单抗Tecentriq）、派姆单抗Keytruda等
内分泌治疗
比卡鲁胺、恩杂鲁胺等
乳腺癌患者应提供病灶的组织切片给基因检测公司进行基因检测，根据肿瘤的生物标记物精准的选择靶向药。或者选择新一代药物遴选技术，通过手术从癌症病人身上提取少样的肿瘤细胞样本，在实验室中高度模拟肿瘤细胞，进而对肿瘤细胞进行药物敏感性分析，进行药物筛选。比如一些患者检测出了突变靶点，但是针对这个靶点的药物有很多，新一代药物筛选技术可以检测出其中获益最大的药物，还有些患者，基因检测是阴性，这时千万不要放弃，还是可以通过药物筛选技术找到获益最大的药物。详情点击：2019抗癌起航！新技术为每一位癌症患者找到最佳治疗方案！
此外，市面上的基因检测公司良莠不齐，检测结果的准确性无法保证。为了帮助癌症患者接受权威的精准诊疗，全球肿瘤医生网国际癌症基因检测中心联合中美FDA批准的或获得双认证的权威基因检测机构，为国内患者提供更精准更全面的基因分析，帮助癌症患者在全球范围内寻找靶向药物和临床试验，并通过北肿专家的解读，提供最佳用药方案。
中国
泛生子（NGS全基因检测：组织825基因+TMB+MSI+PD-L1、血液179基因+TMB+MSI；单癌种）；
世和基因（NGS全基因检测：组织422基因+TMB+MSI+PD-L1，可以选择一次消费，终身免费检测）；
思路迪（NGS全基因检测：组织417基因+TMB+MSI+PD-L1、血液189基因+TMB+MSI+HLA-A；单癌种：乳腺癌and妇科肿瘤BRCA1/2、结直肠癌17基因、全部遗传性肿瘤44基因）；
美国
凯瑞思（NGS全基因检测：组织592基因+TMB+MSI+PD-L1、血液无法邮寄至美国，采用多平台检测方法，交互印证，保证结果更精准：免疫组化、显色原位杂交、荧光原位杂交、焦磷酸测序等9种检测技术）
Foundation Medicine（NGS全基因检测：组织324基因+TMB+MSI+PD-L1）
申请电话：400-666-7998
51岁的李女士在四年前被诊断为IIA期，N0M0，三阴性乳腺癌，当时马上做了双乳切除术，接着又做了6轮环磷酰胺和多西紫杉醇化疗，以及放疗，病情稳定。不幸的是，2年后复发了。
两个周期阿霉素和紫杉醇化疗，无效；
卡铂/ nab-紫杉醇无响应；
吉西他滨+卡铂及放疗，6个月后，PET显示病情进展。。。
在用尽标准治疗后，李女士只能抱着一线希望参加临床试验，分别尝试了NOTCH抑制剂，MEK抑制剂和CDK4 / 6双重抑制剂的试验。每个研究药物都在1年内快速失效。。。
最后CT显示肿瘤肝脏受累率超过85％; 淋巴结，肺和骨多发转移。医生预期李女士的寿命估计只剩下1个月了，并跟家人嘱咐进入临终关怀阶段。
然而，李女士却没有放弃，她用之前的手术组织标本，申请了美国的foundation全基因组测序，这家公司是经过CLIA，CAP认证的，FDA批准的全球顶尖肿瘤二代测序公司。
最终发现BAP1 C649fs * 6（截短改变）和TP53（剪接位点突变）中具有MCL1扩增和碱基取代。根据报告中的突变情况，医生重新制定了可能有效的多药联合方案，索拉非尼（多吉美）和伏立诺他（Zolinza）靶向治疗MCL1，依维莫司，西妥昔单抗（爱必妥），靶向mTOR和EGFR途径，还有化疗药物nab-paclitaxel （Abraxane），以及用于骨转移的denosumab（Xjeva）给予八个疗程（C）。
一个月的治疗后结果让医生和李女士都震惊了，这简直是个奇迹，李女士的主治医生兴奋的说。
左图：PET扫描显示肝肿大，整个肝脏中具有强烈的FDG积聚代谢亢进（SUV高达20），肝实质的面积非常低。右：1周期后PET扫描显示肝肿大消退，肝转移明显减少，FDG活性降低至4-6之间！
期待李女士抗癌成功！
参考资料：
https://www.onclive.com/publications/Oncology-live/2019/vol-20-no-4/novel-agents-spark-new-approaches-for-triplenegative-breast-cancer
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