肝癌靶向药大盘点，谁先用、谁后用大有讲究！
我国已成为全球肝癌发病率最高和死亡最多的国家。目前，我国肝癌发病约34.7万人/年，占到全球的55％；而死亡32.3万人，占全球的45％，在肿瘤致死原因中仅次于肺癌，位居第2。因此，肝癌是一种具有“中国特色”的癌症。
而肝癌细胞对化疗药物不敏感，使得肝癌患者多年处于无药可用的状态。直到2007年10月，美国FDA批准索拉非尼（多吉美）用于治疗无法切除的肝细胞癌（HCC）患者的全身疗法。很快，2008年6月，中国CFDA获批了此适应症，给国内肝癌患者带来了一线希望！
此后，肝癌治疗又经历了10年的空窗期，只有索拉非尼可用，直到2018年，能替代索拉非尼的靶向药乐伐替尼在日本、美国、中国接连上市，用于肝癌一线治疗，再次给肝癌患者一线新生的希望。
至今，肝癌治疗已经有多重靶向药问世，包括：
2017年4月，FDA批准regorafenib（瑞戈非尼，Stivarga）用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗，国内已上市且入医保；
2017年9月，FDA批准nivolumab（纳武单抗，Opdivo）用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗，国内已上市；
2018年11月，FDA批准pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗，国内已上市；
2019年1月，FDA批准cabozantinib（卡博替尼，Cabometyx）用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗，国内未上市；
2019年5月10日，FDA批准ramucirumab（雷莫芦单抗 Cyramza）用于甲胎蛋白（AFP）≥400ng/ ML且之前已接受过索拉非尼（多吉美）治疗的肝细胞癌（HCC）患者单药治疗，国内未上市，可以美国、香港购买，但价格昂贵，每次治疗费用约5万元人民币。
肝癌药物研发进展大盘点！
肝癌一线治疗，科学家进行了一项非劣效性研究，比较了乐伐替尼和索拉非尼，这是一项积极的研究。结果表明，就整体存活率（OS）而言，乐伐替尼非劣于索拉非尼。
然后，我们进入二线治疗。第一项阳性研究是RESORCE试验，比较瑞格非尼（Stivarga）与安慰剂。这是一个2：1的随机化研究，结果显示与安慰剂相比，瑞戈非尼总生存期有所改善，无进展生存期（PFS）和总体反应率（ORR）的次要终点也优于安慰剂。因此，瑞戈非尼获批用于索拉非尼后的二线治疗。
在二线和三线治疗中，另一种潜力药物是卡博替尼，也是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该药物靶向VEGF、AXL和MET等。在三线治疗中，没有选择基于MET表达的患者，卡博替尼治疗的总生存期获益在10-11个月的范围内。
雷莫芦单抗是另一种在索拉非尼治疗后进行评估的药物。该药物是针对VEGF2的抗体。Ramucirumab首次在REACH研究中进行评估，没有获得预期疗效。然而，在亚组分析中，AFP≥400的患者受益于雷莫芦单抗。因此，REACH-2研究开启，在选择人群中与安慰剂相比，雷莫芦单抗显示总生存期改善。对REACH和REACH-2的所有患者进行联合分析，AFP> 400，发现雷莫芦单抗治疗大约有3个月的总生存期改善。
我们还有免疫检查点抑制剂，PD-1抗体纳武单抗和派姆单抗均获批[在索拉非尼后使用。纳武单抗获批基于CheckMate-040试验II期研究，入组超过200名患者，纳武单抗有效率为20％，中位反应持续时间（DOR）长达18个月。
一项100多人的II期试验证实，派姆单抗二线治疗有效率约为17％。另外，CheckMate-459是一项比较纳武单抗和索拉非尼的研究，这些结果正在等待中。
如何选择乐伐替尼和索拉非尼？
REFLECT是一项非劣效性研究，对比乐伐替尼和索拉非尼的疗效，两者相当。对于肝脏肿瘤负荷> 50％或门静脉侵袭的患者，使用乐伐替尼治疗无进展生存期和有效率明显更高。
乐伐替尼和索拉非尼到底该选择谁，很难回答。乐伐替尼也是一种非常有效的药物，它的靶点不仅仅是VEGF受体，也针对FGFR，这可能提供独特的作用机制。
关于安全性，使用乐伐替尼治疗高血压的风险较高，索拉非尼患手足综合征的风险较高。这些对特定患者很重要，治疗前需考虑进去。
免疫药物与靶向药先用谁？
基于临床研究结果，我们可以在二线治疗中用纳武单抗或者派姆单抗，也能用于三线，患者必须接受索拉非尼治疗。而在二线中很难在TKI和PD-1抑制剂之间进行选择。没有一项随机III期研究比较二线治疗中的这些药物孰优孰劣，其中很多情况是医生基于患者特征的临床判断，做出的选择。
根据治疗机制，使用PD-1抑制剂的话，患者一旦有效，会获得较长时间的应答机会。对于那些可能无法接受三线或四线治疗的人，不希望他们错过接受抗PD-1治疗的机会，可以在二线尝试PD-1治疗。
对于进展迅速或患有高危风险的患者，建议二线治疗中给予免疫治疗（PD-1）而不是TKI。
另外，根据研究数据显示，在选择的患者群体中使用索拉非尼，再选择瑞格非尼治疗，中位总生存期达26个月，生存期超过2年。
对于那些最多只能获得二线治疗机会的人，建议优先使用PD-1抑制剂。有些患者也可能不耐受TKI，特别是毒性重叠。
肝癌治疗有哪些研究进展？
目前，临床试验中最明显的一项是将抗PD-1 / L1与抗-CTLA-4结合起来。III期HIMALAYA试验中，在一线治疗中，结合durvalumab（德鲁单抗，Imfinzi）和tremelimumab对比单独使用durvalumab或者单独索拉非尼。
我们正在等待来自nivolumab加ipilimumab的II期研究的数据。
将PD-1抑制剂与针对VEGF的靶向剂组合也是有理由的。例如，我们可以看一下pembrolizumab / lenvatinib组合，它已显示出有希望的早期信号。
我们还看到nivolumab / sorafenib或nivolumab / lenvatinib正在进行研究。
atezolizumab（Tecentriq）与贝伐单抗（Avastin）的组合也值得一提。该组合具有来自多于100名患者的数据，具有30％的有效率。
另一个重要的研究领域是生物标志物。例如，在CheckMate-040中，我们发现PD-L1表达与更高的有效率相关。但是，这不是全部，这是一个不断发展的领域，这些都不是确定的。在我目前的实践中，多数医生不会使用任何新兴的生物标志物来指导患者用药。用药方案指导咨询：400-626-9916.
https://www.onclive.com/web-exclusives/novel-combos-predictive-biomarkers-slated-as-future-of-hcc-treatment
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