乳腺癌综合治疗和影像学评估
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乳腺癌综合治疗已经发生了策略上的转变，治疗方案从单药化疗转变为内分泌治疗、联合化疗、分子靶向治疗（MTT）的综合应用。这多归功于对乳腺癌分子遗传学的深入了解，目前根据乳腺癌受体表达情况将其分为几种不同的分子亚型：luminal A 型、luminal B 型、HER2 阳性型、三阴型（TN），各自的复发率、治疗方案及预后具有显著差异。
抗雌激素治疗是激素受体（HR）阳性乳腺癌治疗方案的一部分，可抑制雌激素敏感性肿瘤细胞的生长。HER2/neu 阳性乳腺癌中，分子靶向治疗则直接针对 HER2 受体而抑制信号转导通路。当然，三阴乳腺癌中也有分子靶向治疗的用武之地。临床实践中这类药物越来越多，因此影像科医师必须熟悉综合治疗疗效的表现方式、这类方案的相关并发症等情况。
有鉴于此，哈佛大学医学院 Brigham 妇科医院影像科专家 Michaels 等撰写了相关综述，文章在线发表于近期的 Insights Imaging 上。文章对乳腺癌新辅助、辅助治疗及转移情况下多种细胞毒性药物、激素类药物和生物制剂进行了全面介绍，重点强调了影像学在评估治疗效果及药物毒性方面的作用。现为大家介绍如下。
乳腺癌综合治疗
乳腺癌综合治疗包括细胞毒性药物化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗或这类方案的联合应用。目前来说，综合治疗可分为新辅助治疗、辅助治疗及转移情况下的治疗，各自具有不同的侧重点。大部分指南都推荐对淋巴结阳性且肿瘤＞ 1 cm 者均进行综合治疗。
新辅助治疗目的是下调肿瘤分期下调以行保乳手术或指导术后化疗；辅助治疗为目前的标准治疗方案，降低全身及局部复发的几率。辅助治疗中所用的药物方案也可用于新辅助治疗时，而转移时为减轻激进方案的毒性，优先选择单药治疗。
1. 化疗
最常用的细胞毒性药物为紫杉烷类（紫杉醇、多西紫杉醇）、环磷酰胺、艾日布林、卡培他滨、顺铂、蒽环类（多柔比星、表柔比星）。
HER2 阳性：蒽环类为主的化疗方案效果优于非蒽环类。NCCN 指南建议无论肿瘤的分子学特点如何，对于所有肿瘤＞ 1 cm 者均需进行细胞毒性新辅助化疗，肿瘤＞ 0.6 cm 或存在诸如微浸润等情况时，也要考虑进行化疗。
紫杉烷类及蒽环类药物是辅助、新辅助及转移时一线治疗方案的中流砥柱，HER2 阳性乳腺癌中常与 HER2 靶向治疗联合、而 HR 阳性乳腺时则常与内分泌治疗联合。
2. 内分泌治疗
大部分 HR 阳性乳腺癌女性建议进行内分泌治疗。
选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬是针对乳腺及子宫内膜中雌激素受体的拮抗剂；抗雌激素制剂氟维司群对 ER 无激动作用，目前批准用于绝经后 HR 阳性转移性乳腺癌患者经抗雌激素治疗后肿瘤出现进展时的二线治疗；另一种激素类药物芳香化酶抑制剂（AIs）如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦可减少外周雄激素芳香化后转换为雌激素，对于绝经后女性的转移性病变、新辅助治疗及辅助治疗效果更好。
促黄体生成素释放激素（LHRH）拮抗剂（戈舍瑞林、亮丙瑞林）、孕激素（醋酸甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）、大剂量雌激素（乙炔雌二醇）及其他内分泌治疗方案用于乳腺癌辅助治疗及转移。
HR 阳性乳腺癌中，新辅助内分泌治疗的效果等同于、甚至优于新辅助化疗。研究表明，绝经后雌激素受体阳性乳腺癌患者进行新辅助内分泌治疗后的保乳率高于新辅助化疗者。此外，芳香化酶抑制剂治疗者的保乳率高于他莫昔芬治疗者。内分泌治疗的毒性更小，推荐用于无法耐受化疗者。
3. 靶向治疗
曲妥珠单抗是针对 HER2 蛋白过表达癌细胞的单克隆抗体，20% 的乳腺癌女性患者肿瘤 HER2 水平高，多项试验表明 HER2 阳性乳腺癌患者标准一线化疗方案加入曲妥珠单抗后无病生存率更高。
FDA 还批准另一种 HER2 受体抑制剂帕妥珠单抗用于转移性乳腺癌的治疗。
正在研究的其他靶向药物：拉帕替尼（HER2）、贝伐单抗（VEGF）、拉帕替尼（HER2 阳性转移至中枢神经系统的耐药患者）、HER3 制剂、PARP 抑制剂等。
是一种具有口服活性的双重酪氨酸激酶抑制剂，可作用于 HER2/neu 通路及表皮生长因子受体（）通路。鉴于该药在脑脊液中可以达到治疗浓度，因此正在 HER2 阳性乳腺癌转移至中枢神经系统的耐药患者中进行评估。
此外，研究证实乳腺癌转移时应用双重抗 HER2 阻断治疗在无进展生存方面要优于单一抗 HER2 药物。NCCN 指南目前推荐曲妥珠单抗及帕妥珠单抗（联合）与他莫昔芬合用于 HER2 阳性转移性病变。
影像学治疗效果评估
根据 NCCN 指南，连续运用相同影像学技术对异常所见进行连续评估才最精确。建议化疗患者每 2～4 个周期、内分泌治疗患者每 2～6 个周期进行一次 CT 检查。不过，如果患者出现新发病变、或症状及体征恶化，则建议立即进行适当的影像学检查。
表 1. 转移性乳腺癌影像学检查方案
转移部位 | 影像学方案 | 备注 |
中枢神经系统 | MRI | 对软组织分辨率较好 |
弥散加权成像（DWI）及磁共振灌注成像：有助于鉴别肿瘤复发及放疗后改变 | ||
PET/CT | 鉴别肿瘤复发及放疗后改变 | |
肺 | X 线 | 初步筛查方案 |
检测肺转移时，敏感性低于 CT | ||
CT | 用于检查肺部转移灶及纵膈淋巴结病变 | |
评估治疗效果、检出与放疗及全身化疗相关的多种肺部副作用 | ||
肝脏 | CT | 最常用于全身化疗患者疗效评估的是多排 CT 平扫、动脉相及静脉相成像 |
非增强 CT 可用于更好的描述病变范围 | ||
MRI | 更好的检查 CT 可疑病变 | |
肝脏特异性造影剂：可检出较小病变（<1 cm）、并与转移性病变和局灶性结节性增生（FNH）鉴别 | ||
具有脂肪肝时，敏感性优于 CT | ||
骨骼 | X 线 | 具有肌肉及骨骼的症状和体征时，一般用作首诊方案 |
CT | 用于全身化疗患者 CT 随访时评估中轴骨 | |
MRI | 对比度及分辨率较好，用于评估骨外软组织受累 | |
Tc 99m MDP 骨扫描 | 用于无症状患者的检查，以检出偶发骨转移 | |
PET/CT | 对于溶骨性转移及骨髓受累评估来说，比骨扫描更敏感 | |
鉴别肺炎及真正的病变恶化 |
1. 多排 CT（MDCT）
MDCT 是转移性乳腺癌监测的生力军。50% 以上乳腺癌可见肝转移，表现为低密度病变。治疗有效的患者中，综合治疗后 MDCT 再分期一般表现为低密度病灶体积减小。MDCT 随访中可通过非增强成像精确检测肿瘤体积。作者所在单位对所有乳腺癌患者常规进行腹部非增强成像，因为乳腺癌转移有时可偶见于门静脉相。
已经证实动脉相及静脉相多相 CT 检查时，富于血管性肝转移的检出比例增加，包括乳腺癌、肾癌、甲状腺癌及类癌瘤和恶性黑色素瘤的转移。目前尚无大规模回顾性研究分析 MDCT 评估乳腺癌肝转移疗效时的诊断准确性。
转移性乳腺癌治疗后的一个典型表现是肝脏包膜皱缩或「假性硬化」。化疗患者的假性硬化被认为是治疗有效的表现，认为是肿瘤缩小或消失所致的包膜皱缩。该表现更多见于肝脏病变较大者，提示与包膜皱缩有关的是固有的病理学特点如肿瘤生长或纤维化，而不仅仅是肿瘤治疗有效所致。
分子靶向药物治疗可减弱肝转移灶的增强信号，这一现象被称为假性进展。该现象以及出现新发病变或原有病变一过性增强，都常见于治疗后 CT 随访。与此类似，系统治疗后溶骨性转移灶会出现成骨性改变，因此再分期扫描可表现为明显的新生硬化性病变，可能与新发骨转移（假性进展）混淆。临床及生化相关信息（如肿瘤标志物）有助于此时判断疗效。
乳腺癌胸部转移可累及肺实质、气道、胸膜及胸部淋巴结。乳腺癌转移至胸膜多表现为胸膜结节、增厚及积液。
乳腺癌转移至肺实质时的影像学表现包括孤立性或多发性肺结节、支气管内结节、淋巴管内癌扩散、气道实性变。肺实质转移性结节一般为实性球形或椭圆形、边界清晰、多位于肺外周，这一点与其他感染或炎症不同。不过，乳腺癌患者中的孤立性肺结节并非一定是转移性病变，50% 以上的结节可能是其他原因，如肺原发肿瘤或其他良性病变，必须经组织学证实。
综合治疗后转移性肺结节体积减小，细胞毒性化疗或较新颖的抗血管生成治疗后，肺结节一般不太容易出现空腔样改变。为避免错误的判读为疾病进展，原发性肺癌的文献中已经提出用其他方案对空腔病变进行检查（如排除检查过程中的空气）。
2. MRI
乳腺 MRI：新辅助治疗时，乳腺 MRI 成像可用于监测化疗效果，且优于临床、超声及 X 线检查。MRI 和病理检查中的肿瘤大小相关系数极高（＞ 0.9），而临床和 X 线检查与病理检查的肿瘤大小相关系数仅约 0.7。
MRI 检测新辅助化疗后残余病变的敏感性和准确性较好，分别为 96%、89%。众多研究表明，MRI 检出乳腺癌的精确性取决于分子亚型、治疗前 MRI 表现、核分级。HER2 阳性或三阴乳腺癌中，MRI 评估疗效及大小改变的精确性较高；luminal 型乳腺癌、核分级低、首诊 MRI 中表现为弥漫性非肿物样增强时，MRI 评估疗效及大小改变的精确性较低。
动态增强 MRI 结合形态学分析对于评估增强动力学来说会更好，因为该指标与新辅助治疗效果中的血管生成改变有关。
肝脏 MRI：MRI 对软组织定性较好，使得它在评估肝脏转移时尤其有用。动态增强 MRI 在鉴别肝转移时敏感性大于 90%，高于增强 CT 的 80% 左右。评估治疗效果时，同相位（in-phase）及反相位（out-of-phase）MRI 在评估可误认为肝转移的化疗所致肝脏脂肪变性病灶方面效果更好。少数研究表明弥散加权 MRI 可预测乳腺癌治疗的早期效果。
肝脏特异性造影剂如钆塞酸二钠、钆贝葡胺均可通过胆道及肾脏排出。肝肾功能正常患者钆塞酸二钠胆道排出约占 50%，动态增强 MRI 结合肝胆相成像，检测转移性病变的敏感性比仅用动态增强 MRI 高 10% 以上。这类制剂在检测 1 cm 以下微小转移、鉴别转移性病变及局灶结节状增生方面尤其有帮助。
脑部 MRI：脑部 MRI 是定位脑部转移灶及评估疗效的最佳检查方案。对于预后较好患者来说，可通过手术和 / 或放疗（立体定向或全脑放疗）达到局部控制。治疗后改变可类似复发或残余病变，因此常很难测定疗效。
肿瘤治疗区环状增强病灶是治疗有效（放疗所致坏死、病灶切除区周围的肉芽组织）、还是复发，可能很难判定。病变出现的时间可能有助于确诊，放疗坏死一般出现于四个月内、2～3 年内消退。
诸如弥散加权及灌注 MRI 等高级 MRI 技术有助于鉴别肿瘤复发及治疗后改变。肿瘤复发时弥散局限，而治疗后改变在表观弥散系数（ADC）图中则为高信号密度。灌注 MRI 中，转移性病变一般表现为相对脑血容量（rCBV）增加，而放疗所致坏死一般为相对脑血容量降低。
3. 18F-FDG PET/CT
PET/CT 在普通分期检查不能明确时很有帮助，尤其对于那些局部进展期或转移性病变患者。确定抗肿瘤药物治疗后所致代谢性改变方面，PET/CT 也很有帮助。FDG-PET/CT 预测原发性乳腺癌组织病理学效果的总体敏感性和特异性分别为 81%、79%。与 MRI 类似，FDG-PET/CT 在预测 HER2 阳性及三阴乳腺癌的病理学完全缓解方面要比 luminal 型好。
新辅助治疗中，一个疗程化疗后最大标准摄取值（SUVmax）相比基础值来说降低 60%，这一点在预测病理完全缓解（pCR）方面的特异性高达 96%。这一点可以提供重要预后信息，因为达 pCR 的患者相比无缓解者来说具有更高的无病生存和总生存。
PET/CT 出现之前，疗效检测手段仅限于体检或传统影像学，因此对体检和形态学信息依赖性很强。PET/CT 在一次治疗后、手术后病理证实之前就从代谢角度确定是否有效，从而早期确定是停止该方案、还是对治疗进行调整。很多研究已经表明，首轮化疗后转移灶中 FDG 摄取的降低程度可以区分是否有效。
FDG-PET/CT 预测转移性病变的敏感性和特异性分别为 93%、82%。评估骨转移时，FDG-PET/CT 可能有助于确定是否为新发转移，因为治疗后的转移灶 FDG 摄取阴性、而 CT 上仍有成骨。对于脑转移病例，FDG-PET 可用于鉴别放疗后坏死及肿瘤复发。一项研究表明，鉴别复发性转移及治疗后坏死时，脑部双时相 FDG-PET 成像优于标准单时相 FDG-PET。
4. 99mTc 亚甲基二磷酸盐（MDP）骨扫描
乳腺癌转移的最常见部位是骨，确定乳腺癌骨转移应用最广泛的是骨扫描，由于放射性示踪剂摄取增强而表现为成骨活性。不过评估疗效时需警惕骨扫描中的某些特征性假阴性及假阳性结果。
骨扫描有时候可表现为病灶的显著恶化，即已知病灶处摄取增强、或治疗后前 3 个月内由于骨骼修复而出现新发病灶。不要将该表现与疾病进展混淆，且应注意在 4～6 个月后再次进行骨扫描。但持续 6 个月以上则更倾向于病变进展。
明显恶化或新发硬化性成骨性病变则应慎重判读，不要考虑为新发病灶或病变进展，尤其是在肿瘤标志物及临床情况有所改善、且无其他骨骼病变进展的情况下。2004 年 M.D.Anderson 肿瘤中心将「成骨性愈合反应增强」这一概念来引入了疗效判定指标。这一修订指标中，CT 及 MRI 纳入了骨转移疗效评估影像学方案。
原始溶骨性病变周围出现硬化、或出现了此前 CT 或影像学检查中未检出的硬化性病变，均被认为是部分缓解。骨扫描中病变迅速消退并非部分缓解，因为这一结果可能是溶骨性病变的进展。骨扫描对于溶骨性转移灶并不敏感，因为这类病变中成骨活性很低、甚至缺失。
18F-FDG PET 相比骨扫描来说，检测溶骨性转移及骨髓受累更加敏感。最近提出的实体肿瘤 PET 疗效判断标准（PERCIST）指南纳入了 FDG PET，并重点强调治疗后肿瘤代谢的改变远超过根据解剖学标准判断的改变。
影像学评估治疗相关并发症
1. 细胞毒性药物
紫杉烷类及甲氨蝶呤相关不良作用中常见肺毒性。
CT 表现包括肺部浸润性病灶：早期表现为双侧网状、毛玻璃样或实性变阴影、肺水肿、胸腔积液，后期表现为纤维化。不过，肺部浸润性病灶是非特异性改变，也可由于病变进展及感染导致，因此应结合临床进行考虑。
粒细胞减少性小肠结肠炎及粒细胞减少性盲肠炎是化疗中最常见的胃肠道不良反应，与乳腺癌治疗中的某些细胞毒性药物有关，如多柔比星、多西紫杉醇、紫杉醇及铂类制剂。CT 结果包括结肠壁增厚及水肿和 / 或坏死、肠壁周围脂肪组织增厚、腹水、肠壁积气、肠坏死及穿孔时出现游离气体。最常见于右半结肠，但整段结肠及小肠均可受累。
由于分裂活性较强的胃肠道黏膜细胞也容易受到细胞毒性药物的影响，因此胃肠道溃疡会进一步恶化，这也是与多柔比星及紫杉烷类相关的另一常见治疗并发症。肠壁积气可见于应用环磷酰胺、多柔比星、顺铂及多西紫杉醇时。
多西紫杉醇治疗患者中可见液体潴留，可能是由于毛细血管蛋白渗出所致，且可以表现为外周水肿及积液、心包积液。铂类药物的应用使得血栓形成风险增加。出血性膀胱炎是环磷酰胺中比较常见的并发症，影像学上表现为膀胱壁弥漫性增厚、结节。该并发症一般发生于治疗早期，可通过大量输液并同时加用美司钠而抵消膀胱内毒性代谢产物来预防。
2. 内分泌治疗
他莫昔芬治疗者发生子宫内膜增生、息肉及癌的几率增加。经阴道超声及宫腔镜检查可用于子宫内膜评估，在他莫昔芬治疗女性尤其有帮助。他莫昔芬可竞争雌激素受体，某些情况下这一作用有益 - 比如降低血清胆固醇水平、并预防骨量丢失及心血管疾病，但他莫昔芬促子宫内膜增生的作用会增加子宫内膜癌的风险。
经阴道超声检查时，子宫内膜癌一般为弥漫性、或局灶性等回声。经他莫昔芬治疗的患者很多会有子宫内膜增厚及腺肌症，因此境界不清的子宫内膜增厚并非特异性表现。宫腔镜检查可能有助于确定子宫内膜不规则、回声不均或局灶增厚的性质。子宫内膜腔无扩张，可能提示癌。MRI 可用于他莫昔芬治疗中子宫内膜异常的定性。
他莫昔芬会导致高凝状态，增加血栓栓塞及导管相关栓塞的风险。他莫昔芬治疗的患者中，高达 30% 会出现脂肪肝，且可能在开始治疗后三个月内就出现、并可能在停药后持续四年以上。他莫昔芬相关肝脏改变的危险因素包括固有病变如糖尿病、肥胖、肝脏脂肪变性。
脂肪肝很少进展为脂肪性肝炎及肝硬化。肝脏脂肪变性在超声中表现为与脾脏回声相同，而 CT 中则表现为比脾脏信号密度低。CT 中肝脏脂肪浸润可能会掩盖低密度转移灶。MRI 会有所帮助，因为同相位、反相位成像会显示出细胞内的脂肪沉积。
绝经后女性中，雌激素的主要来源是雄激素通过肾上腺中的芳香化酶转化而来。芳香化酶抑制剂使得循环中雌激素相对快速的减少、骨量减少也加速至正常绝经后生理性骨量丢失的两倍以上。因此强烈建议定期进行骨扫描检测骨密度。应用芳香化酶抑制剂女性骨折的风险升高，因此双膦酸盐是预防和治疗芳香化酶抑制剂相关骨量丢失的一线治疗药物。
3. 分子靶向治疗
分子靶向治疗具有种类特异性及药物特异性毒性。
mTOR 抑制剂如依维莫司会有药物所致的肺炎，影像学上表现为毛玻璃状或实性变的阴影。放疗唤起性肺炎是指此前曾放疗过的肺野开始化疗后出现肺部炎性反应，也可偶见于 HER2 抑制剂治疗时。
曲妥珠单抗与心脏毒性有关，尤其是在应用多柔比星之后或与其合用时。应用曲妥珠单抗的患者出现心功能异常的几率为 2-28%。曲妥珠单抗心脏毒性最常见的表现是左心室射血分数（LVEF）无症状性降低。与多柔比星所致心脏毒性相反，曲妥珠单抗所致心脏毒性与累积剂量无关，且停止治疗后多是可逆的。
多次吸收闸门控测（MUGA）扫描及超声心电图可用于化疗前后确定乳腺癌患者的 LVEF。生化标志物 troponin I 也可用于监测心脏毒性并确定出具有心脏毒性风险、恢复可能性低的患者。对于 LVEF 相比基础值来说降低超过 16%、或降低至低于正常下限、或出现症状性心力衰竭的患者，建议停止治疗。
拉帕替尼的副作用则包括疲倦、恶心、皮疹、腹泻、中性粒细胞减少、肝脏毒性、间质性肺病、肺炎。
结语
乳腺癌的综合治疗，包括不同治疗阶段细胞毒性药物、激素类药物及分子靶向治疗的联合应用。再分期时进行疗效评估对于患者的治疗具有重要意义。诸如 CT、MRI、FDG-PET/CT、骨扫描等影像学检查，在不同治疗策略的疗效监测中分别具有自己的独特作用。放射科医师熟悉这类治疗方案在影像学上的疗效表现及相关毒性表现，可以在患者的治疗中发挥关键作用。