Nature 中文摘要 | 07 July 2016
审校 杨柳 史静雯 魏若妍 谭坤
Species-specific wiring for direction selectivity in themammalian retina
哺乳动物视网膜上具有物种特异性的方向选择性神经网络
翻译 李骏
Huayu Ding, Robert G. Smith, Alon Poleg-Polsky, JeffreyS. Diamond & Kevin L. Briggman
星爆无长突细胞（SAC）树突的方向调谐信号是哺乳动物视网膜探测移动刺激方向的神经环路的核心机制。细胞固有属性和网络连接对SAC方向选择性的相对贡献尚不清楚。
本研究中，我们详细地使用连接组方法重建出了小鼠视网膜的SAC环路，还描绘了两项先前未知的SAC树突突触的分布特征：1）输入突触和输出突触是分隔开的，输入突触主要局限于近端树突；2）抑制性输入的分布情况与在兔视网膜上观察到的情况有很大的不同。解剖约束性 SAC 网络模型提示：小鼠与兔视网膜的 SAC-SAC 神经环路差异可能与突触抑制在速度和对比度调谐中的贡献不同以及感受野结构上的差异有关。特别地，该模型暗示了小鼠的连接情况使得SAC能够在眼球直径较小的情况下编码较低的线速度，从而保留调谐角速度的功能。这些通过模型做出的预测被小鼠 SAC 树突对方向性刺激的反应的钙成像研究证实。
Pore-formingactivity and structural autoinhibition of the gasdermin family
gasdermin 家族蛋白的成孔活性及其结构性自抑制
翻译 王相丽
JingjinDing, Kun Wang, Wang Liu, Yang She, Qi Sun, Jianjin Shi, Hanzi Sun, Da-ChengWang & Feng Shao
http://www.nature.com/nature/journal/v535/n7610/full/nature18590.html
炎性半胱天冬酶切割 gasdermin D（GSDMD）造成细胞焦亡，细胞焦亡是一种细胞溶解性坏死，对免疫防御和致病至关重要。GSDMD包含功能上非常重要的gasdermin-N结构域，gasdermin家族蛋白均包含该结构域。gasdermin家族蛋白发挥作用的机制尚不清楚。
在这里，我们发现gasdermin家族蛋白GSDMD，GSDMA3和 GSDMA 的gasdermin-N结构域可以结合膜脂质，磷酸肌醇及心磷脂，在哺乳动物细胞和人工改造细菌中呈现膜破坏的细胞毒性。gasdermin-N 可以在细胞焦亡时移动至细胞膜上。纯化的 gasdermin-N 可以有效地裂解含有磷酸肌醇或者心磷脂的脂质体并可以在人工合成或者自然状态的磷脂膜上形成孔道。大部分gasdermin孔道内径约10-14纳米包含有16个对称的gasdermin原体。GSDMA3的晶体结构显示GSDMA3存在自抑制的双结构域构造，这种结构特色在gasdermin家族蛋白中保守。依据结构设计的突变显示细胞焦亡需要gasdermin-N结构域的脂质体裂解及膜成孔活性。这些发现揭示了细胞焦亡的机制，并为gasdermin家族蛋白在细胞坏死、免疫及疾病中的作用提供见解。
Thequiescent intracluster medium in the core of the Perseus cluster
英仙座星系团核心的静态星系团内介质
（图片来源：http://www.nature.com/nature/journal/v535/n7610/full/nature18627.html）
翻译 刘小鸥
HitomiCollaboration
http://www.nature.com/nature/journal/v535/n7610/full/nature18627.html
星系团是宇宙中最大规模的重力约束物质，它们仍在不断形成。因此它们是宇宙参数与诸多天文物理过程的重要探测指标。但是，我们对质量大于星团中所有恒星质量总和的普遍存在的热气体认识仍然不足。这类知识使得人们能够深入了解超大质量黑洞的机械能注入与运用流体静力学平衡对星系团质量的确定。来自英仙座星系团核心的X射线通过充满其引力势阱的5千万开氏度的漫热等离子体发出。中心星系NGC 1275的活动星系核将喷流能量注入周围的星系内介质，创造出充满相对论等离子体的漂浮气泡。这些气泡可能引起星系团内介质的运动，并加热内部气体，阻止辐射致冷（即一种作为活跃星系核反馈的过程）。
本研究中，我们报告了英仙座星系团核心的X射线监测，其结果显示，在距离中心核30-60千秒差距的范围内具有视向速度每秒164±10千米的异常静态的大气。在星系团核60千秒差距的成像图中，我们发现了视向速度每秒150±70千米的梯度变化。气体中的湍动压力支撑为热力学压强的4%，大规模切变最多将这一估测结果翻倍。我们推断，依据中心区域流体静力学平衡确定的星系团总质量对湍动压强几乎不需要校正。
Photodissociationof ultracold diatomic strontium molecules with quantum state control
量子态控制的超冷双原子锶分子的光离解
翻译 陈肖
M.McDonald, B. H. McGuyer, F. Apfelbeck, C. -H. Lee, I. Majewska, R. Moszynski& T. Zelevinsky
超冷温度下的化学反应被认为是由量子力学效应主导的。尽管针对超冷化学的过程已经能够通过原子光缔合、费希巴赫共振和双分子碰撞来实现，但是这些方法受到不完全量子态选择性的局限。特别地，对基态或者连续激发态的完全控制的实现仍然是一个挑战。
本研究中我们使用光离解的方法实现了这种控制，此方法将丰富的信息编码在外散碎片的角分布中。我们通过完全控制低能量连续态，对超冷88Sr2分子进行光解离，从而实现了超冷化学的量子机制。我们观察到了共振和非共振势垒的隧道效应、反应物质的物质波干涉，以及难以实现的反应路径。我们的结果说明了光离解的传统准经典模型的失败，取而代之，可以用一个量子力学模型精确描绘。实验上实现明确的低能量量子连续态，将能够使准确的量子化学模型无法适用的长程分子势的高精度研究成为可能，并且为量子光学众多实验中的量子纠缠态及相干物质波提供实现途径。
Single-moleculestrong coupling at room temperature in plasmonic nanocavities
等离子纳米腔内室温下的单分子强耦合
翻译 李卫胜
RohitChikkaraddy, Bart de Nijs, Peter Fox, Ortwin Hess & Jeremy J. Baumberg
http://www.nature.com/nature/journal/v535/n7610/full/nature17974.html
放置在光腔内的光子发射器所处的环境能够改变它们与周围光场的耦合方式。在弱耦合机制下，来自发射器的光提取得到增强。但是，当单发射器发生强耦合时，更深层的影响随之出现：产生了包含部分光和部分物质的混合态，形成了可用于量子信息系统和超低功耗的开关和激光的组件。直到现在，这样的腔量子电动力学一直保留着低温和复杂的制备方法，一定程度上影响了其发展应用。
通过将腔体积缩小至低于40立方毫米，并且使用主客体化学排列1-10个保护性孤立亚甲基蓝分子，我们实现了室温条件和周围环境下的强耦合机制。来自超过50个等离子体纳米腔的色散曲线表明了光-物质的混合特性，10个亚甲基蓝分子的拉比频率可达300meV，单个分子降低至90meV，与量化模型一致。振动光谱时间序列和暗场散射光谱的统计分析提供了单分子强耦合的证据。光对物质的修整可以修改其光化学性质，开启针对诸如光合成和操纵化学键可能性的复杂自然过程的探索，。
在沸石模板中镧催化合成微孔三维石墨烯状碳材料
翻译 徐甜甜
KyoungsooKim, Taekyoung Lee,Jeong Young Park, Hyotcherl Ihee,Sung June Cho & RyongRyoo
具有周期性纳米孔的三维石墨烯——令人想起沸石框架——由于可能结合了石墨烯和三维孔结构，引起了人们的关注。近年来，人们使用作为模板的沸石和能进入其狭窄孔隙的小分子碳氢化合物，已经合成了此类碳材料。然而，碳氢化合物的热解碳化（产生纯碳的必要步骤）需要高温，且会在孔外造成非选择性积碳。本文中，我们证明了将镧离子嵌入沸石可以降低乙烯或乙炔碳化所需的温度。这样，石墨烯状的碳结构可以在沸石模板中有选择地形成，且沸石外表面没有积碳。碳化作用后的沸石单晶X-射线衍射数据显示，与碳原子相对应的电子密度沿着沸石孔隙的壁产生。将沸石模板除去之后，碳骨架展现了比无定型介孔碳高两个数量级的电导性。镧催化使沸石孔隙中形成小于1 nm直径的碳骨架；同样的，使用相应的不同孔尺寸和形状的沸石，能够制备出具有各种各样拓扑结构的碳纳米结构。我们展示了使用大孔沸石（FAU, EMT和beta）、一维中孔沸石（LTL）甚至小孔沸石（MFI和LTA）进行的碳合成。催化效应是镧、钇和钙的共同特征，它们都是催化碳化物形成的金属元素。我们同时证明了此合成可以很容易的大规模进行，使其具有重要的实际应用价值，如锂离子电池和沸石状催化剂载体的生产。
Design of a hyperstable 60-subunit protein icosahedron
一个超稳定60亚基蛋白二十面体的设计
翻译 赵红蕾
Yang Hsia, Jacob B. Bale, Shane Gonen, Dan Shi, Sue Yi,Trisha N. Davis, Tamir Gonen, Neil P. King & David Baker
二十面体是最大的正多面体，二十面体蛋白的结构在生物系统的组装和运输中应用广泛。从定向运输到多价免疫原呈递，对这种结构的再利用表现出相当大的热度。设计出能自我组装成精准特异、高度有序的正二十面体结构蛋白质的能力，将为新一代有着特定应用的专属性蛋白的研究打开一扇大门。
本文我们介绍了一种25纳米的正十二面体纳米笼从三聚体蛋白模块进行自组装的计算设计。设计出的蛋白由大肠杆菌内产生，在电子显微镜下观察到其组装成的二十面体微粒同源群体与设计的模型几乎一致。这些微粒可以在6.7摩尔的盐酸胍中耐受80摄氏度的高温而保持稳定，相反地在2~2.25摩尔的硫氰酸胍中经受非常突然的解体。二十面体在遗传融合方面的作用很强大：一个或两个绿色荧光蛋白（GFP）的拷贝可以和60个亚基结合，创造出光学显微镜高荧光“标准烛光”，设计出的蛋白五聚体可以放在每二十个五聚体的中心用来调节纳米笼进/出通道的大小。这样高效的、可定制的纳米笼应该会在定向药物传输、疫苗设计和合成生物学中有相当大的应用。
Subductioncontrols the distribution and fragmentation of Earth’s tectonic plates
隐没作用控制着地球构造板块的分布与碎裂
（图片来源：http://www.nature.com/nature/journal/v535/n7610/full/nature17992.html）
翻译 刘小鸥
ClaireMallard, Nicolas Coltice, Maria Seton, R. Dietmar Müller & Paul J. Tackley
http://www.nature.com/nature/journal/v535/n7610/full/nature17992.html
板块构造学说解释了地球表面如何分裂成具有七块大小相似的大板块与一些面积符合分形分布的较小板块的有组织的拼图。过去2亿年的全球地质构造重建表明，这种布局可能是地球的一种长期特征，但主导该特征的力量仍然未知。之前的研究主要基于板块分布的统计特性，而不能解释岩石圈的特性与下面的地幔对流如何决定板块的大小。本研究中，我们证明了地球板块布局是由地幔对流与岩石圈强度的动态反馈造成。我们运用自洽产生与地球板块大小-频率分布一致的地幔对流三维球模型，表明隐没几何结构驱动着产生板块的板块碎裂作用。板的间距控制着大板块布局，海沟弯曲造成的应力将板块碎成更小碎片。我们的结果解释了为何弧后板块的快速演化反映了主要重组时期板块运动的显著变化。我们的研究为运用类板块行为的对流模拟阐释全球板块构造与地幔对流如何动态关联开辟了新的道路。
Anthropogenic disturbance in tropical forests can double biodiversity loss from deforestation
热带森林中人为干扰导致生物多样性减少可达砍伐导致的二倍
翻译 赵维娜
Jos Barlow,Gareth D. Lennox, João Victor Siqueira, Renata Pardini, Juliana M. Silveira,Fernando Z. Vaz-de-Mello
减少森林砍伐是政治协商关注的重点，这依然是大多数生物多样性保护战略的基石。然而，保持森林覆盖可能不会减少对森林的人为干扰，在保护项目中这种人为干扰很少被考虑在内。干扰既有发生在森林内部的选择性砍伐和野火等，也包含在景观层面的边缘、面积和隔离效应。直到现在，人们仍不清楚在剩余原生林自然存护价值中人为干扰的综合效应，因此无法评估森林干扰与减少的相对重要性。我们在巴西帕拉州36个流域采样，获得大量植物、鸟类和蜣螂（分别有1538个、460个和156个物种）数据，弥补了这个领域的知识空白。超过69-80%森林覆盖的流域，相对于森林减少，因为干扰失去了更多的自然存护价值。例如，在巴西森林法中， 20%原生林减少是亚马逊属区最大森林砍伐级别，会导致39-54%自然存护价值减少：不考虑干扰影响，会超出预期96-171%。我们外推了整个帕拉州干扰介导的保护价值损失，这个州覆盖了25%的巴西亚马逊。尽管被干扰的森林与采伐了的相比，保留了可观的自然存护价值，帕拉州严格保护区以外区域的干扰代价等同于92000-139000km2原生林的减少。甚至最低估计值都大于2006-2015年间整个巴西亚马逊的砍伐区域。物种分布模型显示，景观和森林内部干扰都导致生物多样性丧失，其中对有高保护和功能价值的物种的负面影响最大。研究结果表明，热带森林迫切需要维护森林覆盖以外的政策干预，来保护其生态系统的高度多样性。
Allostericinhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosinekinases
别构抑制SHP2磷酸酶可抑制由受体酪氨酸激酶驱动的癌症
翻译 王相丽
Ying-NanP. Chen, Matthew J. LaMarche, Ho Man Chan, Zhao B. Kang, Rajesh Karki,Mitsunori Kato
http://www.nature.com/nature/journal/v535/n7610/full/nature18621.html
由PTPN11编码的非受体酪氨酸蛋白磷酸酶SHP2在生长因子信号受体下游通路中发挥重要功能，并且是第一个报道的致癌的酪氨酸磷酸酶。SHP2的活性突变体与发育疾病如努南综合征（Noonan syndrome）等相关，并发现在众多癌症如白血病、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤中存在。SHP2可广泛表达，通过活化RAS–ERK信号通路调控细胞的生长与增殖。SHP2同时也是程序性细胞死亡1（PD-1）和B-和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)免疫检验点信号通路的关键调控蛋白。降低SHP2活性可抑制癌细胞的生长，是癌症治疗的潜在靶点。
我们发现了SHP2的一个高效（IC50=0.071μM）、高选择性、可以口服的小分子抑制剂SHP099，SHP099可以稳定SHP2使之维持自抑制状态。SHP099可以同时结合SH2的N端、C端以及蛋白酪氨酸磷酸酶结构域的交界面，因此可通过别构效应抑制SHP2的活性。SHP099可体外抑制RAS–ERK信号通路从而抑制受体酪氨酸激酶驱动的癌细胞，并在小鼠肿瘤异种移植模型中发挥积极有效的作用。综上所述，这些结果证明靠药物抑制SHP2是癌症治疗的一个有效方法。
Inflammasome-activated gasdermin D causespyroptosis by forming membrane pores
炎症小体活化的gasdermin D通过形成膜孔导致细胞焦亡
翻译 邹思南
Xing Liu, Zhibin Zhang, Jianbin Ruan, Youdong Pan, VenkatGiri Magupalli, Hao Wu & Judy Lieberman
微生物感染及危险信号激活炎症半胱天冬酶(caspases 1, 4, 5 和 11)。这些酶激活之后分别在小鼠天冬氨酸276和人天冬氨酸275之后切割gasderminD（GSDMD），产生引发炎症死亡（焦亡）及如白介素-1β等炎症因子释放的N端切割产物（GSDMD-NT）。该切割移除了被认为回折以抑制GSDMD-NT活性的C端片段(GSDMD-CT)。然而，GSDMD-NT如何引起细胞死亡仍未可知。我们报道GSDMD-NT在膜上寡聚体化，形成电镜可视的孔。GSDMD-NT与磷脂酰肌醇磷酸盐、磷脂酰丝氨酸（限于细胞膜内叶）及双磷脂酰甘油（位于细菌膜内外叶）结合。4个进化保守的基本残基的突变阻断GSDMD-NT寡聚体化，与膜结合，孔形成及细胞焦化。由于其与脂质结合的倾向性，在细胞焦亡过程中释放的GSDMD-NT杀死来自细胞内部的细菌及宿主细胞，而不伤害邻近哺乳动物细胞。在体外GSDMD-NT也杀死细胞外的细菌，并有可能在宿主细胞胞质中有直接杀菌作用，但直接杀死细菌对体内控制感染的重要性仍有待研究。
Genetic dissection of Flaviviridae host factors throughgenome-scale CRISPR screens
通过基因组范围的CRISPR筛选分析黄病毒宿主因子
翻译 邹思南
Caleb D. Marceau, Andreas S. Puschnik, Miguel A. Mata,Joshua E. Elias, Peter Sarnow & Jan E. Carette
黄病毒（Flaviviridae ）是一个导致人类严重疾病的病毒家族。例如，登革热病毒（DENV）是引起全世界每年大约1亿例显性感染的迅速崛起的病原体。迄今为止没有获批准的抗病毒药物可以使用，而四价登革热病毒疫苗的临床试验呈现出让人失望的低保护率。丙型肝炎病毒（HCV）也仍是主要的医学难题--全球现有1.6亿慢性感染病人而可使用的只有昂贵的治疗。尽管这两种病毒的发病机理和传播方式存在明显的差异，它们有着共同的复制策略。现仍缺少对决定病毒感染的宿主功能的详尽理解。我们采用一个汇集CRISPR基因筛选策略，全面分析这两个非常重要的黄病毒科成员所需的宿主因子。对于DENV，我们鉴定出参与信号序列识别，N-糖基化和内质网有关降解的内质网（ER）相关多蛋白复合物。在缺少寡糖基转移酶（OST）复合物的细胞中DENV病毒复制几乎完全停止。机制研究精确定位病毒RNA复制，而非（病毒）入侵或（蛋白）翻译是需要OST复合物的关键步骤。此外，我们发现病毒非结构蛋白与OST复合物结合。鉴定出的ER相关蛋白复合物对于其他以蚊子传播的黄病毒，包括寨卡病毒—一个新兴的引起严重新生儿缺陷的病原体也很重要。相比之下，在HCV筛选中鉴定的最显著基因是不同的，包括病毒受体，RNA结合蛋白和参与代谢的酶。我们发现细胞内黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的水平和HCV复制之间意外地存在联系。这项研究显示DENV和HCV在宿主依赖因子上存在显著差异，并阐明抗病毒治疗的新宿主靶标。
A CRISPR screen defines a signal peptide processingpathway required by flaviviruses
CRISPR筛选阐明黄病毒所需的信号肽加工途径
翻译 邹思南
Rong Zhang, Jonathan J. Miner, Matthew J. Gorman,Kimberly A. Dowd, Theodore C. Pierson, Sara Cherry & Michael S.Diamond
黄病毒（Flaviviruses）每年感染亿万人，却没有可用的抗病毒治疗方法。我们采用基因组范围内基于CRISPR/Cas9的筛选以鉴定宿主基因，编辑该基因可减少黄病毒感染。我们确定人的9个黄病毒感染所需基因，这和内质网功能--包括蛋白转运，降解及N-糖基化相关。特别是一部分内质网相关信号肽酶复合物（SPCS）对于黄病毒结构蛋白（prM 和E）准确切割及病毒颗粒分泌是必需的。SPCS1表达缺失导致所有检测的黄病毒家族成员（西尼罗病毒，登革热，寨卡，黄热病，日本脑炎和丙型肝炎病毒）感染显著减少，但对甲病毒、布尼亚病毒、棒状病毒感染或它们在表面表达或分泌宿主蛋白的影响很小。我们发现用I类主要组织相容性复合物（MHC）抗原前导序列替换天然prM蛋白前导序列可绕过SPCS1依赖性。因此，SPCS1通过与未知宿主蛋白相互作用，直接或间接地优先促进特定蛋白货物加工过程，黄病毒对此信号肽加工途径有独特依赖性。SPCS1及其他信号加工通路成员可作为抑制数量增多引发医学关注的黄病毒感染的药物靶标。
Toremifeneinteracts with and destabilizes the Ebola virus glycoprotein
托瑞米芬结合埃博拉病毒糖蛋白并破坏其稳定性
翻译 王相丽
YuguangZhao, Jingshan Ren, Karl Harlos, Elizabeth E. Fry & David I. Stuart
http://www.nature.com/nature/journal/v535/n7610/full/nature18615.html
埃博拉病毒（EBOVs）不断引起致命感染的爆发，包括最近在西非爆发的致命性流行病。目前还没有治疗这些疾病的药物或者疫苗。埃博拉病毒含有一个由糖蛋白三聚体（GP，被弗林蛋白酶切割形成GP1和GP2两个亚基）构成的膜包被，该膜包被负责黏附宿主细胞、内吞入侵宿主细胞以及病毒膜融合。因此，GP是设计抗病毒药物的首要靶标。
据我们所知，我们在此第一次报道了无配体的埃博拉GP结构以及高分辨率的GP与抗癌药物托瑞米芬（toremifene）或止痛药布洛芬（ibuprofen）的复合物结构。高分辨率的载脂蛋白结构给出了更为完整和精确的GP分子全貌，并使由抗体和受体结合引起的GP蛋白构象的变化一目了然。意想不到的是，托瑞米芬和布洛芬都结合在粘附亚基（GP1）和融合亚基（GP2）之间的处于一条大通道入口的空腔中，该通道在三重轴上与三聚体中的其它单体中的同样通道连接。蛋白药物间的相互作用包括与GP1和GP2主要是疏水作用。结合位点处的氨基酸残基在丝状病毒属中保守，马尔堡（MARV）病毒除外，预示马尔堡病毒可能不会结合这两种药物。热转移分析显示托瑞米芬结合后蛋白的熔解温度发生高达14度的降低，而布洛芬对此只有轻微影响，因而是一种较为低效的抑制剂。这些结果表明抑制剂的结合破坏GP稳定性，造成GP2的过早释放，进而阻止病毒与内吞体的膜融合。因此，这些复合物的结构揭示了抑制埃博拉病毒的机制，为发现更有效的抗埃博拉病毒的药物提供指引。
A core viral protein binds host nucleosomes to sequesterimmune danger signals
病毒核心蛋白结合宿主核小体以隔离免疫危险信号
翻译 赵红蕾
Daphne C. Avgousti, Christin Herrmann, Katarzyna Kulej,Neha J. Pancholi, Benjamin A. Garcia & Matthew D. Weitzman
病毒蛋白模仿宿主细胞蛋白的结构和功能，改变胞内过程的方向，破坏天然的防御系统。小的碱性蛋白质能压缩和调节病毒和细胞内的DNA基因组。核小体是细胞染色质中的重复单元，在天然免疫应答中起重要作用。病毒编码的核心碱性蛋白压缩了病毒基因组，但是对于宿主基因组结构和功能的影响尚不清楚。腺病毒能编码一种称作蛋白VII的高碱性蛋白质，与细胞内组蛋白类似。尽管蛋白VII结合在病毒DNA上，整合入病毒基因组包装成病毒微粒，但不清楚蛋白VII是否影响了细胞基因组。
本文中我们展示了蛋白VII改变细胞内染色质，使我们假设它在人体细胞对腺病毒感染产生的抗病毒响应中有影响。我们发现蛋白VII和核小体形成复合物，限制了DNA的可进入性。我们确认了有助于蛋白VII染色质定位的翻译后修饰机制。除此之外，蛋白质组分析证实蛋白质VII足以改变宿主染色质的蛋白组成。我们发现，蛋白质VII 必须和足以在染色质上保留高迁移率蛋白B家族成员（HMGB1, HMGB2 and HMGB3）。HMGB1在应对炎症刺激时被积极释放，作为激活免疫应答的危险信号行使功能。我们展示了蛋白VII能直接在体外和HMGB1结合，后来证实了小鼠肺部的蛋白VII的表达能有效地降低炎症诱发的HMGB1的含量和支气管肺泡灌洗液中嗜中性粒细胞的招募。综上，我们的体内和体外的结果一起显示蛋白VII隔绝了HMGB1，且能阻止它的释放。这项研究揭示了一项病毒策略，利用核小体的结合控制细胞外免疫信号。
The nature of mutations induced by replication–transcriptioncollisions
复制-转录碰撞导致的突变的特点
翻译 谭坤
T. Sabari Sankar, Brigitta D. Wastuwidyaningtyas, Yuexin Dong, Sarah A.Lewis & Jue D. Wang
DNA的复制和转录共享一个通用的DNA模板，因此它们会在同一方向或迎头碰撞。复制－转录碰撞可能导致复制叉停滞、转录提前终止、DNA破碎以及重组中间体威胁基因组的完整性。碰撞还可能引发基因突变，而基因突变是遗传疾病和进化的主要原因。但是关于碰撞导致基因突变的特点和机制人们还鲜有了解。
我们揭示在活跃分裂的细菌中，复制-转录碰撞会产生两种类型的基因突变：启动子的重复/缺失和碱基替换。这两种突变的特点是它们非常有害，但与之前已经研究透彻的编码序列的碱基替换截然不同。基因的重复/缺失可能是由碰撞导致的复制停顿事件所引起；它们的分布模式与复制叉在进入转录单元后第一次遭遇到转录复合体的位置一致。启动子碱基替换主要由于迎面撞击导致，频繁发生在细菌主要σ因子识别的启动子的保守核苷酸中。碱基替换由开放启动子复合体模板链上的腺嘌呤的脱氨基作用所引发，是头对头的复制干扰了转录起始的结果。我们的结论是：复制-转录碰撞中，由复制和转录的对抗导致特征鲜明的突变，而这种突变不仅在编码序列中出现，还发生在基因调控因子中。
Allostericcoupling from G protein to the agonist-binding pocket in GPCRs
从G蛋白到GPCRs激动剂结合口袋的别构偶合
翻译 王相丽
BrianT. DeVree, Jacob P. Mahoney, Gisselle A. Vélez-Ruiz, Soren G. F. Rasmussen,Brian K. Kobilka & Roger K. Sunahara
http://www.nature.com/nature/journal/v535/n7610/full/nature18324.html
G蛋白偶联受体（GPCRs）是细胞感受环境刺激和进行细胞通讯的主要通道。一旦被胞外激动剂激活，这些七次跨膜的受体与异三聚体G蛋白相互作用调节下游第二信使和（或者）蛋白激酶级联反应。GPCR的原型β2肾上腺素受体（β2AR）及其对应G蛋白Gs复合物的晶体学研究提出了激动剂结合如何引起从GPCR到G蛋白α亚基核苷酸结合口袋的构象变化以催化GDP释放的模型，这是GTP结合和G蛋白激活所需的关键步骤。晶体结构同时为G蛋白结合如何反过来别构调控配体结合提供了线索。
我们从功能上证明了G蛋白与β2AR结合稳定“闭合”构象，特点是激素结合位点的进出受限。出乎意料，G蛋白对激素结合位点的影响在没有激动剂结合的情况下也可以观察到，由本底受体活性引起的G蛋白偶联可阻止激动剂、局部激动剂、拮抗剂及反相激动剂的结合。配体结合后从受体上解离的活性也受此抑制，这为在很多GPCR-G蛋白对中观察到的G蛋白介导的激动剂亲和力增强提供了结构性解释。得到的实验结果还表明与仅有激动剂结合相比，无激动剂时G蛋白的偶联稳定了GPCR结构的较大变化。无核苷酸G蛋白对配体结合动力学的影响在GPCRs超家族的其它成员中也存在，预示GPCR超家族采用一个共同的G蛋白介导的激动剂亲和力增强机制。
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