致精准医疗「泡沫说」：科学的精进，不会止于舆论的悲观
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2016年11月11日-12日
医疗领域的创新者和实干家将齐聚北京国家会议中心
奉献一场真正包容、开放、理性、充满智慧与启迪的思想交流盛会
为我们勾画出一个中国创新医疗的全景
真是没料到，俄勒冈健康与科学大学的肿瘤专家Vinay Prasad博士9月份在《自然》(1)上发表的一篇关于「肿瘤精准治疗」的评论性文章会在今天火了。
著名科学博客《科学网》博主，美国阿拉巴马州汉斯维尔市Hudsonalpha生物科技研究所的研究员韩健，今天凌晨发表了「两篇捅破"精准医疗"泡沫的重要文章」一文。其中第一篇就是Prasad博士的文章「The precision-oncology illusion」；第二篇是Ian F. Tannock等发表在《新英格兰医学》(2)上的「Limits to Personalized Cancer Medicine」。
Prasad博士在文章中引用了这样两组数据，首先MD安德森癌症中心的一个2600名患者的测序研究中发现，仅有6.4%的患者能找到合适的靶向药物；同样在美国国家癌症研究所的一个临床研究中，截止目前为止，只有2%的患者携带靶向药物的治疗靶点。由于并非所有携带靶点的患者都对靶向药物有反应，因此，Prasad博士认为仅有1.5%左右的患者能够从靶向治疗中获益。
实际上，Prasad博士总结出上面的数据是很正常的。从整个患者群体看，靶向药物的受益群体的确比较小，因为有靶向药物的突变位点并不是每个患者都携带的，甚至只是很小一部分患者受益。就拿携带率较高的卵巢癌高风险基因BRCA基因来说，西方国家卵巢癌患者也只有10%-15%左右的患者携带，而我国则约有5%-10%的患者携带。显然，从单一靶向治疗中获益的必然是少数群体，更何况大部分靶向药物是用在二线及以后的治疗方案里。
此外，Prasad博士还认为，靶向治疗并没有有效延长患者的生存质量，同时副作用极大，而且费用还极高。Tannock等的文章也传递了类似的观点。最终Prasad博士认为，「肿瘤的精准治疗策略现在看来没啥作用，或许永远不会有作用。」而Tannock等也认为，「肿瘤精准治疗没有显现出实际的效果。」
然而，人们之所以还对肿瘤的靶向治疗十分着迷，就是因为总是存在一些惊喜。由于我入行晚，很多的靶向药物的疗效我并不是很清楚，但是有一个我知道。
今年6月份和10月份，美国生物技术公司Tesaro公布了PARP基因靶向药物Niraparib的晚期卵巢癌三期临床试验数据，对于携带BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者而言，口服Niraparib的患者中位无进展生存时间为21个月，而服用安慰剂的对照组患者中位无进展生存时间只有短短5.5个月，整整提升了3倍。
本次临床研究的领导者，哥本哈根大学Mansoor Raza Mirza博士说，「我们从未在复发性卵巢癌患者的无进展生存期有如此大的提升，Niraparib显著改善了70％卵巢癌患者的临床终点，这一里程碑式的结果可能改变我们治疗这种疾病的方式。」实际上，早在去年阿斯利康的PARP抑制剂Olaparib因为疗效显著，已经被FDA批准用于BRCA突变的卵巢癌治疗。
更重要的是，癌症的精准治疗就是靶向治疗吗？当然不是，很多专家学者已经公开呼吁不要将精准医疗简单粗暴地等同于基因检测和靶向治疗(3)。很显然，现在的研究已经将癌症的精准医疗展开了，并没有驻足在靶向治疗领域。
由葡萄牙里斯本Champalimaud临床中心乳腺外科主任、晚期乳腺癌国际共识会议主席Fatima Cardoso博士领衔的关于基因检测指导化疗的研究，今年8月25日刊登在《新英格兰杂志》上(4)。Fatima Cardoso博士等对近7000位早期乳腺癌患者的70个乳腺癌相关基因进行了检测，发现，通过基因检测可以鉴别不需要接受化疗的高临床风险早期乳腺癌患者，可以在很多情况下帮助患者避免不必要的化疗。
而美国约翰霍普金斯大学和澳大利亚墨尔本大学今年7月份在《科学转化医学》期刊上共同发表文章(5)，证明ctDNA是一种可以预测术后肿瘤复发风险的生物标记物。实际上，这样的文章还有很多，我不去一一列举。总之，癌症的精准治疗已经从靶向用药，延伸到诊断、预测疗效、监测转移复发等领域。
此外，癌症精准治疗在免疫治疗中也正在大放异彩。随着二代测序技术的发展，现在科学家已经在肿瘤内部发现越来越多因基因突变导致的新生抗原（Neoantigen），这些新抗原与现在正火的T细胞免疫治疗结合，已经形成了肿瘤精准细胞免疫治疗（precision cell immunotherapy，PCIT），将成为CAR-T等的有力补充。
10月25日，FDA传出重磅消息，默沙东PD-1免疫检查点抑制剂的Keytruda被FDA批准，用于一线治疗肺癌。这意味着，癌症的主流疗法从手术、放疗和化疗「三驾马车」，正式升级为加上免疫治疗的「四驾马车」。
而FDA规定，Keytruda的在肺癌的一线治疗适用范围为：「PD-L1高表达」，「无EGFR或ALK突变」的非小细胞肺癌。看！还是离不开癌症的精准治疗。
虽然免疫治疗被看做「癌症终结者」，但是在不同的癌种中，患者对PD-1抗体药物的响应率从30%-70%不等。为什么理论上应该响应的患者还是有那么多不响应？目前科学家正在尝试从基因变异的层面解释，试图寻找对抗PD-1等抗体药物耐药的原因。今年，有两个研究团队开始深入的研究，对PD-1抗体药物最敏感的黑色瘤产生耐药性背后的原因。他们分别从转录组(6)和全外显子(7)层面探索了背后的原因，最终发现了一些影响PD-1抗体药物效果的重要靶点，现在他们在做的是将这些靶点与患者对药物的响应程度结合起来，做相关性分析，最终希望可以通过更多的基因，筛选出对PD-1抗体药物响应的患者。
我承认实践时间并不长的「精准策略没有给大多数肿瘤病人带来好处」，但是我们但是我坚信：未来癌症的治疗一定靠组合治疗，肿瘤的精准治疗必将造福更多的肿瘤患者。
偌大的中国两百多家涉及「精准医疗」的公司很多么？看看美国吧
这其中有几家融资过亿啊？都换成美元再看看吧
精准医疗领域的创新创业者们，
我们不畏流言，勇敢前行，还有很多事情要做
2016年11月11日-12日北京国家会议中心，奇点创新医疗大会，我们来聚聚。
参考资料：
【1】Prasad V. 2016. Perspective： The precision-oncology illusion. Nature 537：S63-S
【2】Tannock IF， Hickman JA. 2016. Limits to Personalized Cancer Medicine. New England Journal of Medicine 375：1289-94
【3】Khoury MJ， Galea S. 2016. WIll precision medicine improve population health？ JAMA
【4】Cardoso F， van't Veer LJ， Bogaerts J， Slaets L， Viale G， et al. 2016. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer. New England Journal of Medicine 375：717-29
【5】Tie J， Wang Y， Tomasetti C， Li L， Springer S， et al. 2016. Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Science Translational Medicine 8：346ra92-ra92
【6】Hugo W， Zaretsky Jesse M， Sun L， Song C， Moreno Blanca H， et al. 2016. Genomic and Transcriptomic Features of Response to Anti-PD-1 Therapy in Metastatic Melanoma. Cell 165：35-44
【7】Zaretsky JM， Garcia-Diaz A， Shin DS， Escuin-Ordinas H， Hugo W， et al. 2016. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. New England Journal of Medicine 375：819-29