“三合一”抗体成功让猿猴抵御艾滋病毒，即将进行人体试验 | Science 论文推荐

“三合一”抗体抵御感染的效果要优于用作抗体工程的单一天然抗体

编译 陈月欣

审校 阿金

“三合一”抗体结构示意图。蓝色、紫色和绿色部分可以分别与病毒上的不同关键位点相结合。图片来源：NIAID

近日研究人员在《科学》杂志发表论文称，一种在实验室中合成的三叉形抗体可以帮助猿猴抵御猴/人免疫缺陷病毒(SHIV)的感染。研究人员在猿猴身上测试了两种 SHIV 病毒株——一种结合了人免疫缺陷病毒HIV与猴免疫缺陷病毒SIV的合成病毒，结果表明，“三合一”抗体抵御感染的效果要优于用作抗体工程的单一天然抗体。

这种三叉形抗体由美国国立卫生研究院（NIH）和来自巴黎的制药公司赛诺菲(Sanofi)合作研发而成。除了对抗 SHIV 测试成功之外，体外细胞实验的结果也相当乐观，合成抗体中和多种 HIV 病毒株的效果都高于单一天然抗体。这种新抗体能够结合HIV病毒上三个不同的关键位点。

研究人员已计划在 HIV 携带者和健康的志愿者身上进行“三特异”抗体的早期临床实验，以期在未来可以将这种抗体用于艾滋病的长期预防和治疗。比起单一的天然抗体，合成抗体的三叉可以分别结合病毒表面的三个不同位点上，从而减少病毒逃逸的几率。                                               

“要想通过抗体有效地预防和治疗艾滋病的话，让能够结合不同病毒位点的若干抗体组合在一起，应该是解除病毒防御的最佳方法。而合成出一个能结合三个不同位点的单个抗体，对于研究人员来说当然更是一个有吸引力的想法。”NIH 国家过敏与传染性疾病研究所（NIAID）所长 Anthony S. Fauci 博士如是说。

这种“三特异”抗体是在NIAID疫苗研究中心负责人 John R. Mascola 博士和赛诺菲首席科学官及副总裁 Gary J. Nabel 博士的指导下，合作研发而成的。研究人员首先从 HIV 携带者身上分离出多种可以高效中和病毒株的单一抗体，然后利用赛诺菲的专利技术将两到三种不同抗体组合在一起。经过数十次测试后，研究人员从中筛选出一种由 VRC01、PGDM1400 和 10E8v4 三种单一抗体结构组合而成的特殊抗体，进行下一轮实验。

疫苗研究中心的科研究人员在猿猴身上测试了这种抗体对于两种 SHIV 病毒株的中和能力。他们将24只猿猴平均分成三组，一组猿猴注射了 VRC01 抗体，另一组注射了 PGDM1400 抗体，第三组则注射了三特异抗体。五天之后，研究人员将全部猿猴暴露在这两种 SHIV 病毒中。5只注射了 PGDM1400 和6只注射了 VRC01 的猿猴感染了 SHIV，而没有一只注射了三特异抗体的猿猴被感染。研究人员分析结果后发现，一种 SHIV 病毒株可以被三特异抗体和 VRC01有效中和，但对于 PGDM1400存在抗性；另一种则可以被 PGDM1400及三特异抗体中和，但对于 VRC01 有抗性。这两种病毒都由波士顿贝斯以色列女执事医疗中心的病毒及疫苗中心所提供。

赛诺菲目前在为这种三特异抗体的一期临床实验生产疫苗，并计划于2018年末由 NIAID 主持，在健康的志愿者身上测试抗体的安全性和药代动力学性质。另一项以 HIV 携带者为对象的一期临床实验也在商议之中。NIAID 的 Mascola 博士评价说，三特异抗体之所以能够快速从实验室进入临床，完全得益于NIAID与赛诺菲宝贵的合作关系。

研究者还表示，这样一种能够结合不同独立靶点的抗体不仅可用于HIV的治疗，也为其他感染性疾病、自体免疫性疾病及癌症的治疗提供了可参考的原型。

【原文链接】https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-09/nioa-tap091817.php

相关论文信息

【题目】Trispecificbroadly neutralizing HIV antibodies mediate potent SHIV protection in macaques

【作者】Ling Xu, Amarendra Pegu, … John R. Mascola, Gary J.Nabel et al.

【期刊】Science

【日期】20. Sept. 2017

【DOI】10.1126/science.aan8630

【地址】http://science.sciencemag.org/content/early/2017/09/22/science.aan8630

【摘要】The development of aneffective AIDS vaccine has been challenging due to viral genetic diversity andthe difficulty in generating broadly neutralizing antibodies (bnAbs). Here, weengineered trispecific antibodies (Abs) that allow a single molecule tointeract with three independent HIV-1 envelope determinants: 1) the CD4 bindingsite, 2) the membrane proximal external region (MPER) and 3) the V1V2 glycansite. Trispecific Abs exhibited higher potency and breadth than any previouslydescribed single bnAb, showed pharmacokinetics similar to human bnAbs, andconferred complete immunity against a mixture of SHIVs in non-human primates(NHP) in contrast to single bnAbs. Trispecific Abs thus constitute a platformto engage multiple therapeutic targets through a single protein, and could beapplicable for diverse diseases, including infections, cancer and autoimmunity.