联仁大咖说｜何为真实世界数据与真实世界研究？

何为真实世界数据与真实世界研究？

随着源于计算机、移动设备、可穿戴设备和其他生物传感器的健康医疗大数据正迅速累积与储存，以及数据分析能力的不断提升与发展，这些数据在我们的医疗保健环境中得到了更好的利用。真实世界数据（Real World Data, RWD）是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据。这些来源包括：卫生信息系统、医保系统、疾病登记系统、国家药品不良反应监测哨点联盟、自然人群队列和专病队列数据库、组学相关数据库、死亡登记数据库、患者报告结局数据、来自移动设备端的数据或其他特殊数据源等[1]。2021年4月15日，国家药监局发布了《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》，对真实世界数据给出具体要求和指导性建议[1]。“真实世界数据”也入选了2021年全国两会“十大医药热词” [2]。真实世界研究（Real World Study, RWS），即通过恰当和充分地分析所获得的关于药物的使用情况和潜在获益-风险的真实世界证据（Real World Evidence, RWE）的研究过程。真实世界研究的类型大致分为非干预性（观察性）研究和干预性研究：前者包括不施予任何干预措施的回顾性和前瞻性观察性研究；后者与前者最大的不同是主动施予某些干预措施，如实用临床试验等[1]。

图1 真实世界研究的应用

现在，医疗产品研发人员正在使用 RWD 和 RWE 来支持临床试验设计（例如：大规模简单临床试验、实用临床试验）和观察性研究，拓展药物的新适应症；监管机构也使用 RWD 和 RWE 来监测药物上市后的安全性和不良事件并做出监管决策；医疗保健界正在使用这些数据用于临床实践的指南制定和决策支持。

对比真实世界研究与随机对照临床试验

随机对照临床试验（Randomized Controlled Trial，RCT）一直被认为是评价药物安全性和有效性的“金标准”，并为药物临床研究普遍采用。RCT严格控制受试人员纳入与排除标准和其它条件，并进行随机化分组、执行严格的干预方案，可最大程度地减少临床试验设计、实施中的偏倚，平衡混杂因素等，因此其形成的证据可靠性也较高。然而，RCT在实际中亦有其局限性：严苛的纳排条件可能降低研究成果对广泛人群的普遍性；所既定的标准干预与复杂的临床实践用药不完全一致；有限的样本量、高昂的成本和较短的随访时间导致对罕见不良事件、长期疗效等探测不足等[3]。因此，RWD对填补来源RCT研究数据留下的空白显得特别重要。RWS将有助于理解药物治疗的有效性和安全性，疾病和治疗的模式，以及日常临床实践中的患者行为。

随机对照试验常用于评价治疗结果。目标患者群体经严格的纳入和排除标准并进行随机化分组，以评价药物安全性和有效性。

在真实世界中接受治疗的患者可能更老或可能更年幼，有更复杂的医疗手段，或更严重的疾病。

图2 真实世界研究与随机对照临床试验的比较

(图片来源Abbvie)

真实世界研究经典案例剖析

1月7日，国家药监局发布2020年第1号文《真实世界证据支持药品研发与评审的指导原则（试行）》，指出：真实世界研究所产生的真实世界证据既可用于支持药物研发与监管决策，也可用于其他科学目的（如不以注册目的的临床决策等）[4]。9月1日，国家药监局药审中心发布2020年第22号文《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》，指出：利用真实世界证据是儿童药物研发的一种策略[5]。截至2021年10月，以“Real world”为关键词在ClinicalTrials上可查询已登记在册的研究约达2800 多项，其中来自中国的研究登记超过450 项，涉及肿瘤、传染病、肝病、慢病和不良药物事件等诸多领域。

01 真实世界证据评估疗效助力国药出海

石药集团自主研发的高血压专利药马来酸左旋氨氯地平片（商品名“玄宁”）早于2003年在国内上市推广，之后积累了大量的临床数据。2013-2017年，石药参与国家十二五重大新药科技重大专项LEADER研究-研究马来酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平（商品名“络活喜”）在高血压治疗中的比较效果（ClinicalTrials：NCT01844570）。玄宁是一个真实世界研究的典型案例，纳入患者高达10000 余例覆盖100多家医院，玄宁组与络活喜组各5000余例并完成2年患者随访。真实世界数据表明：与络活喜相比，玄宁可以明显降低成本29%，心脑血管事件发生率相似，不良反应（尤其是水肿和头痛）发生率更低[6]。2019年12月20日，玄宁共经历长达5年临床、10个月的标准审评时间，最终其临床数据获得了美国FDA完全认可，且不需额外开展其他临床试验，玄宁是我国首获美国FDA完全批准上市的创新药。真实世界的数据研究在玄宁此次成功获批发中挥着至关重要的作用，对中国创新药出海有非常好的借鉴意义[7]。

02 真实世界证据辅助评价助力新药上市

2020年9月30日，用于治疗转染重排（Rearranged during Transfection，RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的全球创新产品普拉替尼胶囊（Pralsetinib Capsules，商品名“普吉华”）正式引入海南博鳌乐城，普拉替尼为受体酪氨酸激酶RET抑制剂，可有效抑制表达RET（野生型和多种突变型）的细胞增殖。该药物9月初刚刚获得美国FDA批准，抗肿瘤新药普拉替尼在当月便实现了乐城同步落地并应用。2019年，国家药监局与海南省联合启动了海南临床真实世界数据应用试点工作，探索将临床真实世界数据用于药品医疗器械产品注册和监管决策实践[8]。普拉替尼于2020年10月进入博鳌乐城药品临床真实世界数据应用试点，该药物是首个使用乐城真实世界数据辅助临床评价获批的药品[8]。普拉替尼也于今年3月24日被国家药监局附条件批准上市[9]。

03 真实世界证据支持扩大联合用药

       与特殊人群用药

贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一款血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）人源化单克隆抗体制剂，于2015年在中国获批联合化疗（卡铂与紫杉醇）用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。真实世界中患者所联合的化疗方案并不局限于卡铂与紫杉醇，还包括顺铂、铂类联合培美曲塞、吉西他滨等等。分别来自山东省肿瘤医院、江苏省肿瘤医院和中国医学科学院肿瘤医院的三项真实世界研究回顾性分析了其患者数据，均表明在含铂双药化疗基础上联合贝伐珠单抗较单纯化疗显著延长无进展生存期和总生存期，与全球人群数据具有一致性，并且未发现新的安全性问题[1]。2018年10月，国家药监局将贝伐珠单抗的适应症从“联合卡铂与紫杉醇的化疗”扩大到“联合以铂类为基础的化疗”。

此外，真实世界证据正加速着儿童药研发和审评，国家药监局在严格遵循科学性的前提下合理利用真实世界证据，于今年6月，发布第一批已上市药品氟哌啶醇片、利培酮口服制剂和氟西汀口服制剂3种药品说明书增补了儿童用法用量信息[10]。在总结前期工作经验基础上，国家药监局继续发布第二批药品顺铂注射剂、注射用异环磷酰胺、硫唑嘌呤片、注射用门冬酰胺酶和注射用硫酸长春地辛5种已上市抗肿瘤药说明书增加儿童用药信息，这将惠及更多儿童患者[11]。

图3 真实世界证据支持药物监管决策等的应用范围[1]

近几年，真实世界数据在医疗产品上市前的临床评估、上市后的安全监管、效果评估等方面都发挥着积极作用，也得到了我国监管机构与科研人员的极大关注。2020年3月，中国首个使用真实世界证据辅助临床评价的医疗器械产品“青光眼引流管”获批，这也标志着它在中国真正走向了落地[12]。真实世界证据与传统临床试验研究成果互为补充，综合形成完整而严谨的证据链，将显著提高药物研发和临床研究的科学性和效率。

参考文献

1. 国家药品监督管理局. 国家药监局药审中心关于发布《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》的通告（2021年第27号）. 2021-04-15. [2021-10-25]

2. 光明网. 2021年全国两会十大医药热词出炉. 2021-03-16. [2021-10-25]

3. Monti S, Grosso V, Todoerti M, Caporali R. Randomized controlled trials and real-world data: differences and similarities to untangle literature data. Rheumatology (Oxford). 2018 Oct 1;57(57 Suppl 7): vii54-vii58.

4. 国家药品监督管理局. 国家药监局关于发布真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）的通告(2020年第1号). 2020-01-7. [2021-10-25]

5. 国家药品监督管理局. 国家药监局药审中心关于发布《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》的通告(2020年第22号). 2020-08-27. [2021-10-25]

6. Ma W, Sun N, Duan C, Zhao L, Hua Q, Sun Y, Dang A, Gao P, Qu P, Cui W, Zhao L, Dong Y, Cui L, Qi X, Jiang Y, Xie J, Li J, Wu G, Du X, Huo Y, Chen P; for LEADER Study Group. Effectiveness of Levoamlodipine Maleate for Hypertension Compared with Amlodipine Besylate: a Pragmatic Comparative Effectiveness Study. Cardiovasc Drugs Ther. 2021 Feb;35(1):41-50.

7. 每日经济新闻. 中国创新药出海新突破：玄宁在美获FDA完全批准上市. 2019-12-21. [2021-10-25]

8. 基石药业. 我国首个使用乐城真实世界数据辅助评价的创新药普吉华®获批上市.2021.3.25. [2021-10-25]

9. 国家药品监督管理局. 国家药监局附条件批准普拉替尼胶囊上市. 2021-03-24. [2021-10-25]

10. 国家药品监督管理局. 氟哌啶醇片等3种药品说明书增加儿童用药信息. 2021-06-01. [2021-10-25]

11. 国家药品监督管理局. 顺铂注射剂等5种已上市抗肿瘤药品说明书增加儿童用药信息. 2021-09-30. [2021-10-25]

12. 国家药品监督管理局. 我国首个使用境内真实世界数据的医疗器械产品获批上市. 2020-03-26. [2021-10-25]

免责声明：本文仅用于解释数据分析的基本技术。这并不意味着为分析结果提供任何医疗建议。

章元兵

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心细胞生物学博士，研究生期间发表多篇SCI论文及中文期刊。2021年7月入职联仁健康并在医学部任职。