探测器|趁你不知，这些公司巨资布局“第二基因组学”
此前，贝壳社推出了探测器001期《微生物组学产业报告（上篇）》，简述了微生物组学的技术发展情况，有创业者、投资机构、行业研究者提出疑问，微生物基因组作为人体的“第二基因组学”，会不会与人体基因组学有着同样的应用模型？微生物组学的应用是否能够复制基因组学的应用？微生物组学与基因组学的机遇与挑战是否相似？
从技术层面来讲，微生物组学与基因组学一样基于基因测序，目前，基因测序的仪器及耗材主要被美国的几大仪器生产商所垄断；中游都为测序服务，并构建相应的数据库，但是下游却并不完全相同。
在人体的稳态中，微生物组学与人体基因组学并不是两个相互独立的个体。通过对两个组学的研究，进一步探讨数量庞大的微生物与宿主之间相互作用的奥秘。微生物组学与人体基因组学互为补充，二者结合可以达到“1+1＞2”的效果，带来额外的增量。在研究和应用中共同考虑和使用人体微生物组学和人体基因组学，才是真正意义上的“人类基因组学”的研究和应用。
人体微生物基因组与人体基因组产业链对比 | ||
人体微生物基因组 | 人体基因组 | |
上游 | 测序仪及耗材，被美国公司所垄断 | |
中游 | 测序服务及相应的数据库 | |
下游 | 生物信息学分析 疾病的诊断、预测及监控 微生态药物、保健品 健康的检测、调理、评估 药物筛选，指导用药 | 生物信息学分析 疾病的诊断、预测及监控 基因药物 健康的检测、产前诊断 药物筛选，指导用药 |
目前，人体基因组学主要用于临床医学领域，直接面向C端大众用户的主要是无创产前检查（NIPT）。通过基因检测形成基因大数据，通过对大量的样本分析，为基因治疗的发展提供数据信息。
相较之下，微生物基因组学并不仅仅局限于临床医学领域的应用，营养保健领域也有它的身影：
基因诊断方面：人体基因组的诊断主要应用于由基因突变导致的疾病，最常见的是肿瘤，可以用来预测代谢性疾病及心血管疾病，但是预测准确度并不能到达100%。微生物基因组学主要通过对菌群的基因组测序，通过对菌群的构成进行分析，最常见的是肠道菌群失衡引发的疾病；大量研究表明，很多代谢性的疾病与菌群失衡有一定的相关性。因为菌群的变化是动态的，所以会影响对部分疾病的预测结果。
营养保健方面：人体基因组貌似没有用武之地，微生物基因组却可以大展身手，早在19世纪的欧洲，许多科学家就在研究微生物在营养保健领域的应用，其中不乏现在的食品巨头雀巢公司。亨利·雀巢研究了适合婴儿营养及肠道微生物的奶粉，通过这些研究转化的产品成就了这样一家万亿级的公司。随着微生物基因组学的发展，揭示更多微生物与营养保健的关系。
由此可见，人体微生物基因组学在下游的应用十分广泛。
在此，贝壳探测器选择微生物检测、微生态药物及粪菌移植三个应用进行简单分析。
微生物检测在微生物基因组产业模式中发展最快，也是我国最先进入市场的技术转化。现在，我国最常见的微生物检测是基于二代测序的16S rRNA基因测序对菌群微生物的构成进行分析，主要用于肠道菌群构成的检测。
目前，国内专注于做微生物基因检测的公司数量远低于人体基因检测的公司，除却华大基因这样国内顶尖的基因测序技术公司，大部分专注于做微生物基因检测的公司一般都成立于2014年以后，有趣的是，此类公司的创始团队都或多或少来自华大基因。
贝壳探测器之全新功能
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贝壳探测器选取了几个国内外的创业公司做一个简单的介绍。
μBiome帮助消费者了解和管理细菌，包括与细菌相关的的哮喘、糖尿病、肠易激综合征、心脏病等疾病，是第一个利用那个大数据集中研究人体微生态的公司。
锐翌基因专注人体微生组领域的大数据分析，旗下锐翌医学为广大客户提供专业医学服务，依托于高通量测序技术平台，关注技术和研究成果在医学上的转化应用，特别是在人体微生物菌群、癌症诊断与科学用药等精准医疗领域的应用。
谱元基因专注于微生物检测，公司估值近2亿元，打造一个微生物检测与数据分析平台，建立并保持国际领先的微生物基因大数据采集及数据挖掘、深度分析能力。
hcode是一个专注人体微生态检测的公司，为用户提供从人体微生物检测报告的服务，同时公司还允许机构或大众共同参与科研，研究微生物群大数据，促进更多的成果出现并向终端产品转化。
量化健康是国内第一家专注于微生物分子检测与相关应用的生物技术服务公司。将实验室传递的DNA 原始数据进行计算分析，让有意义的检测报告更快送达到的手中。
未来组是中国首家三代测序服务公司，完成了数百个三代测序相关的项目，其中仅微生物图谱完成达几百例，与客户共同合作发表了几十篇三代测序相关文章。
比较上述公司，我们不难看出，我国微生物检测公司主要涉及基于肠道微生物的中游测序服务及微生物大数据分析，并应用于疾病诊断、用药指导、健康检测等下游产业。
胃肠道微生物组检测只是微生物检测应用当中的一部分，从微生物分布情况看来，口腔、呼吸道、泌尿生殖道的微生物基因组检测应用同样拥有巨大的市场。
贝壳探测器之微生物测序与检测
作为微生物基因组学产业中用于治疗疾病的产业模式，饱受国外资本市场的青睐。国外的资本市场对微生态药物极其宠爱，国内却给人一种沉寂之感。难道是因为微生态药物还在研究中，距离产业化相去甚远？
目前在国外进行特定活体生物药物治疗疾病研究的公司有10家，其中9家公司公布了具体的在研项目，进展最快的项目目前处于2/3期临床。相较之下，国内并没有公司公布申报临床试验的情况。
谈及微生态药物，不得不提国外两家比较知名的药物公司Seres Therapeutics和Second Genome两家重量级的公司。
Seres Therapeutics公司在上市之前经历了4轮融资，分别为1050万美元、1000万美元、4800万美元，6500万美元，其中，第4轮融资是由食品巨头雀巢公司旗下的公司雀巢健康科学公司（Nestlé Health Science）投资。2016年1月，雀巢健康科学公司与Seres Therapeutics公司签订协议，支持研发基于微生物有机体的新型生物药品项目”Ecobiotics“。
作为微生物药物的领头企业，Seres最近并不安宁。本周五，被寄予厚望的肠道微生态药物SER-109二期临床实验结果未达到设计目标，几乎已经失败！消息一经公布，股价跌去70%，市值蒸发10亿美元，引起了业界的哗然。
Seres公司目前研发中的药物图片来源：Microbeclub
在最早的开放临床实验中，用它治疗复发性艰难梭菌感染，30个人中有29人（97%）实现了临床治愈，如果保持这样的治愈率，SER-109无疑会成为治疗艰难梭菌感染的首选药物，从而被FDA授予“突破性疗法”的认定。
然而，据Microbeclub公布的数据，在二期临床实验中，Seres招募了89个艰难梭菌感染病人。在这些病人接受过抗生素治疗后，分成两组：对照组30人，服用安慰剂；实验组59人，服用SER-109。实验结果：对照组有53%复发（16/30），实验组44%复发（26/59）；实验组复发率略低一些，但是统计学上没有显著差异。
从实验结果的初步看来，这个药物已基本宣布失败。
贝壳探测器之
如何评价Seres试验失败
Seres此次试验的失败，并不意味微生态药物的失败。就像之前Juno临床实验出现问题，实验的失败是对成功应用的探索。（1）Seres研究方向具有前瞻性。大量的案例证明微生态药物具有治愈各种部分现在医学难以攻克的医学难题。微生态药物必定会是继细胞治疗、基因治疗之后非常重要的治疗手段。（2）人类对微生物基因组学的研究仍在继续，大量微生物的秘密并未能被解释。虽然大量的实验证明许多疾病与微生物菌群失衡有这着关联性，但是复杂的肠道环境不是外界实验能够完全模拟的，换句话说，体外实验现在还不能完全模拟人体生态。（3）患者具有不同的微生物背景的差异。不同的患者具有不同的微生物菌群构成，在菌种相互作用及菌种与宿主相互作用还不明确的情况下，通过将健康人肠道菌群的细菌输送到患者体内，得到的结果必定差强人意。这次失败的实验势必会让国外微生态药物研发放慢脚步，让更多的科学家可以更加冷静地进行科研实验，微生态药物的产业化势必也会放慢脚步，与此同时，也给了国内研究机构契机，去追赶国外微生态药物的研发步伐。
相较于Seres实验结果的不尽人意，粪菌移植高达90%的治愈率及相对较高的稳定性在微生态药物的临床应用中也更受临床医生的欢迎，虽然，从伦理、社会道德及法律的层面上还存在着一些问题。
从这个技术在世界各地的应用情况看来，该项技术是最不“赚钱”的微生物基因组学应用，不论是国内还是国外，粪菌移植技术作为一种急救的技术是非盈利性的。
OPENBIOME是一家为医院提供非盈利工具库的组织，也是知名的“粪便银行”，据广州日报报道，这家特殊的“银行”会以40美元的日薪搜集健康志愿者的“优秀的粪便”，用于粪菌移植。
在我国，主要由中华粪菌库负责粪菌的管理，中华粪菌库提供的救援计划具有公益性质。目前该项技术只能由患者的主诊医生提出申请，进行治疗。目前，该项技术在国内乃至国际上都是以病人的健康利益为首要目的。
从上述内容看来，人体微生物基因组学的应用范围远大于人体基因组学的应用，拥有千亿级的市场的预测，并非空穴来风。Seres临床试验的失败也为资本市场一个反思的提醒，这个巨大的金矿机遇与风险并存。
政策、技术、经济的发展，为微生物组学的产业化带来了巨大的机遇。
（1）国内外政策大力支持。作为精准医学非常重要的内容，微生物组学也异常受政府的关注，如，今年5月，美国国家微生物组计划启动，启动资本超过5亿美元。同时，大量的科学家也异常关注这个产业，也自发形成了微生物组创新创业者协会这种汇聚资本、技术、市场多种资源的平台。
（2）下游产业有大片“蓝海”。相较于人基因组学的应用，人体微生物组学的应用范围更广。2016年国际人体微生物组大会中国区总协调人，锐翌基因首席科学家秦楠博士认为，人体微生物组产业的兴起可能会引起医疗健康、体外诊断、健康管理、保健品及传统中药等众多行业的变革。人体微生物组学既可以用于病人的诊断、治疗及监测，又可以用于健康人的检测、调理和保健，形成了多元化、多领域、多受众的生态产业链。
（3）论文、专利成功通常早于临床应用出现。越来越多的微生物测序结果公布，微生物与人体之间的奥秘被逐步揭开，从2004年至今，有数千篇研究结果的论文被发表，影响因子超过30的文章数量也极其可观。科学研究为微生物组产业化提供了理论基础、技术支持、产业方向等内容。
（4）公众健康观念的树立。经济及文化的发展，越来越多的人会关注自己的健康状况并进行健康管理。预防疾病、营养保健的正确观念也逐步进入人们的医学理念，逐步由治疗单一理念变成预防、治疗、康复、保健的生态理念，越来越多的人愿意为治疗以外的环节付费。
相较于产业机遇，这个产业的风险也较为明显。
（1）现有技术只支持部分应用的产业化。从产业成熟度来看，应用于健康人的微生物基因组学产业，如微生物饮料、部分胃肠道保健品等较为成熟。用于患者的产业当中，还存在许多问题，如微生物检测缺乏准确的标准；体外实验现在还不能模拟人体生态，得到的结果有待验证。
（2）现有法律法规在微生物产业存在盲区和变动风险。从现有的法律法规来看，微生态药物的研发、生产、质控、临床应用等都缺乏相应的规范，微生物饮品与微生态药物并没有明确的界定，如果不能及时完善相关规范，是否会出现类似于DC/CIK这样的事件也未可知。
（3）现有伦理道德对部分患者产业的限制。目前，各国在使用粪菌移植技术进行紧急救援的时候，患者或者其委托家属必须签署由医院提供的知情同意书，方可进行治疗。粪菌移植技术是现阶段临床效果最好的微生物治疗手段，然而，一些人还没有办法从心理上接受这种“食用粪便提取物”的治疗手段。现在的伦理及道德对该技术的评价褒贬不一，外界的评论也是多种态度。
(4) 现有产业的应用环节投入成本相对较高。现有的微生物组学的应用是“高投入、高科技、高回报”的“三高”型产业。发展最为迅速的微生物检测的公司都要靠数千万投入起家，微生态药物更是要大量的资金引入，并且拥有较长的产业周期，短时间内没有办法得到可观的回报。
微生物组学虽然在产业化的过程当中出现了或多或少的问题，但是其产业化的趋势及方向是正确的，即使个别公司在微生态药物的研发上出现重大失误，不可否定的是，微生态药物会成为细胞治疗、基因药物之后重要的治疗手段。
欢迎广大正在或即将投身微生物组学的知名学者、投资机构、创业公司与我们联系。
微信号：23317472@qq.com
文｜迪卡普里奥利奥
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探测器|肠菌扰大脑，大便可入药，微生物酿千亿产值
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