干货 | 中国癌症发病高峰未到，哪些早期筛查手段能救人？
文｜温浩
编者按：本文根据华瑞同康生物技术(深圳)有限公司副总经理温浩8月13日在贝壳社深圳“肿瘤基因检测及临床早期筛查如何助力精准医疗”沙龙上的演讲整理，题目为《从精准医学角度看肿瘤早早筛的价值》。
首先非常荣幸接到主办方的邀请，今天我代表华瑞同康生物技术（深圳）有限公司来给各位分享一下我们公司对精准医学的理解，以及我们公司目前产业的现状。可能和之前高总的分享有一点点区别，我的背景是临床医生，我是从医生的角度去选择判断一个产品，所以我的介绍思路可能和高总这个技术控的思路是不一样的，给大家做一些提前的说明。
在这块我也有一些从自己的角色出发的一些反思和想法，那么希望对大家有所助益。
刚才其实高总也提到了，在中国精准医疗行业很知名的专家之一詹启敏院士。他是在中国目前精准医疗领域研究较为涉入的标志性的专家之一，在他对精准医学的理解中有句对精准医学发展沿革的精辟描述-精准医学不仅仅是公众的需求，更是临床的需求。为什么这么说？
按我们之前的理解，精准医学意味着高、精、尖，很多普罗大众对于精准医学的理解都不尽相同。从我们华瑞同康的角度是怎么去理解这个精准医学呢？为什么说它是公众的需求呢？首先，我们来看一个中国的癌症与流行情况的发病率，当然介绍肿瘤严重性的的图表非常地多。特别是2016年我们的中国癌症报告刚刚发表，在国际上引起了全世界医学界的关注。因为我们中国的癌症的发病以及流行的情况是非常严峻的。
以2015美国癌症研究所的研究发现，一个人从40岁以上至60岁这个年龄段，死于癌症风险率是21%左右，我相信这个数据同样适用于我们国内的情况
而在我与临床医生、专家的交流中发现，医学工作者有一个普遍的共识——中国的癌症高峰尚未到来，虽然说我们现在很多癌症的发病率和患者数量已经世界第一了。
为什么医疗工作者会有如此的预测？随着我们中国社会进入老龄化，加上公众健康意识、经济水平的提升，癌症的筛查和诊断治疗技术的普及等一系列原因，最重要的是我们中国目前与癌症相关的危险因素，比如说吸烟、营养、职业、感染、环境等各种致病、致癌因素是持续存在的，包括我们环境因素都是持续存在的，所以现在到未来的一段时期中，会有大量的肿瘤高风险人群或肿瘤患者被筛查、诊断出来。因此，我们说中国的癌症高峰还没有到来。
而相对应的在国外，特别是像美国这些国家，他们的部分肿瘤的发病率已经出现了拐点，包括诸如高血压、糖尿病等等一系列的慢性疾病的发病率也已经出现了拐点。这也是美国政府推动精准医学计划的重要医学背景。
近年来关于肿瘤的各类研究非常热门，大家的出发点、关注点各有不同。但是，基于分子生物学的肿瘤疾病研究逐渐成为中外学者共同关注的对象。同样在精准健康领域，我们中国还有一个非常知名的人是贺林院士，他也曾经在各种场合讲过癌症的精准医学或者精准治疗的一些理念，其中有一个非常被大家广泛接受其实就是冰山理念。我们现有的大部分肿瘤诊治手段是针对于已经发病后的中晚期肿瘤，而怎么知道，在这个癌症患者的疾病发生的更早的过程中，经历了什么样变化？当然目前研究发现最早可能是从遗传背景、免疫等方面的变化，但这是个非常复杂的体系，甚至今天我们无法做简但的概要的介绍。有很多的公司或者很多科学家在努力探索冰山下面的病因，尝试通过对肿瘤的更深入了解来驱动临床诊疗的发展和变化，但是注意，我的用词是“探索”。迄今为止癌症确定发病机制还是unknown，或者说是在理论构建阶段。
这些复杂的机制机理可能只针对一部分患者能够对肿瘤诊治起到有效帮助，但面对肿瘤患者庞大的人群基数来说，仍然显得力不从心，这也是我们很多的精准医学技术目前没办法在临床上广泛使用的一个根本性原因。医学界包括我们现在对这方面的所知有限，在诊治中需要参考的应用经验、临床标准等都没有或累积有限。
同样以肿瘤来举例，从有病因到和他最后发病中间这个过程多长呢？这个时间普遍统计的中位数是15年。我现在去做基因检查，假设我有某个致癌基因突变，而我什么时候发病，这个时间无法检测，因为我都不知道什么时候发病，我什么时候可以用药啊，如果用的时间长了，效果不好说甚至有毒、副作用，但不进行治疗又可能在未来很短的一个时间段内发病。结果就最终导致了我们整个在这方面的健康的干涉、检测、治疗手段的滞后。这也是目前整个医学界、科学界联手在解决的问题。
就像刚才所说的是从医学理论和医患需求的分析，人类对于癌症的恐惧，现有技术手段的不足和缺陷，在这种背景情况下，就解释了詹启敏院士之前的那段对于精准医学的描述的背景。而正是这个背景更直接催生了整个诊断技术领域的快速发展。就像刚才我们高总介绍的主要是分子诊断领域，这是最近这几年在诊断学科快速进展的区域，同时在这里面也有一些生化诊断、免疫诊断领域的快速发展，包括我所在的公司华瑞同康，我们就是持续在免疫诊断这条主线上深耕发展。就是说在肿瘤这个领域其实各类检查手段和技术是非常多样的，每种技术都有各自不同的位点、靶点和方向。
我们坚持认为精准医学是一个非常好的、非常重要的方向。在现阶段中国国情乃至疾病流行情况的大环境下，如何在理解、进而发展出中国版的精准医学计划这是一个非常重要的命题。特别是我们如何协调和兼顾现有技术和高新技术方面值得大家探讨。现实情况是，在一部分技术还处于前端的科学研发阶段的时候，如何组合现有技术？什么样的技术可以广泛的帮助到现阶段的医生、社会大众呢？
我们相信，发展针对高风险人群普及经济性好的肿瘤筛查适宜技术将是中国版精准医学计划中必不可少的一环。
肿瘤筛查适宜技术这句话是摘自中国健康促进基金会的领导发言，什么样的技术可以称之为适宜技术呢？高风险人群、普及，经济性。首先，从我是医生的经历谈起，作为医生我们平时面对的是很大批量的患者。那么这一批量的患者，我们无论是时间还是精力，乃至目前医学证据的水平和技术支持，都使得医生无法非常精准的针对每个患者个体的情况进行详细的评估和诊治，特别是在癌症防治这个早期阶段。医生现在需要的是什么呢？1、经济性好，如果太高端可能只是少数人的福利。2、普及性好，就是技术、操作简单易行，不需要特别昂贵的设备或者专门专业的专业人员。3，对于普罗大众，能够结合他的一般情况、症状、现病史、家族史等基本信息和有效的初筛工具进行肿瘤风险的早期评判和预防，进而划定高风险人群进行下一步的检查和诊断，这样不仅能提高诊疗效率，更可以影响到卫生经济学的效益。只有满足这三点的技术或手段，才符合医生、患者乃至医疗费用承担方的需求，才符合适宜技术的定义。
所以，个人认为在现实的环境下，根据现有的技术和未来的发展形成良性的互补的诊治手段的组合，形成高效预防与筛查、精准诊断与治疗两者结合可能是目前体现精准医学发展的重要步骤。对于合适的病人，合适的时间，合适的治疗，至少从适合的角度出发，用“早期”去替代“合适”会是合理的解释之一。即早期的病人，早期的时间，早期的治疗。
为什么这么说？我们来看一些数据，这是咱们中国癌症报告里面和美国的国家癌症数据库我们做的一个对比。在我们癌症死亡的患者里面有60%以上是可以预防和避免的，早期的诊断和治疗可以有效的控制肿瘤，延长患者的生存期和生活质量。但在现实中，就像我们今天的听众分享过自己身边例子，当临床诊断时肿瘤已经直径在9公分之上，用国际标准的肿瘤诊断分期的标准，它应该是属于中后期。
在中国的统计数据显示，我们有80%的患者一旦确诊即为中期和晚期。中晚期全国，不管是中国和美国技术水平没有任何的差异。
我们再看另外一组数据，美国的癌症治愈率是68%，而早期被发现和诊断的患者治愈率超过了90%。这里面最大的一个群体是早期发现，越早期发现，临床治愈的可能性越大，同样对比北京的数据，即使在这个中国目前医疗技术相对比较发达以及服务比较完善的城市癌症治愈率也只有10%—30%，尽管没有更详细的数据，但我相信这10%—30%治愈的患者中也绝大部分都是早期诊断的患者。
关于肿瘤患者三早（早期发现、早期诊断、早期治疗）的诊治观念很早就被世界卫生组织认同并在全球范围内推广。为什么在中国我们的肿瘤诊治情况仍然这么不乐观呢？其实就像刚才所说的，现在的肿瘤筛查的手段很多，小到两块钱的诊断试剂，大到近万元的基因筛查，但是基本上都集中在肿瘤超早期病因检查或发病后的肿瘤形态学或功能的检查。分子诊断我们更多地是把它看作是病因的诊断。检查出有某个突变的基因，可以有一定的把握确定个人有多大的风险可能会得某种癌症，但是你有了这个癌变基因之后，多长时间会发生癌症，没人知道。在实际情况中很多的患者等到一段时间后通过实验室肿瘤标志物检查，或者X光、CT、B超等一系列的影像学乃至组织病理检查，就发现已经患有癌症，甚至已经是中晚期了，而在肿瘤发生在这个过程中缺乏非常重要的过程管理，即在明确由一定的致病因素的情况下，如何监测体内的病变发展的过程，什么时候有恶变的信号，什么时候病变发展迅速等等这些问题，传统的筛查手段均不能有效的解决这个难题。
所以我们认为也许未来会出现一个新的医学分支学科，叫做肿瘤或细胞行为学。通过对于肿瘤发生发展的整个过程里肿瘤细胞所体现出来的行为（如细胞增殖的速度，变化的趋势等等）的观察，来监测体内异常病变的信号，进而早期发现肿瘤风险并进行治疗干涉，将针对病因检查、过程监控、诊治评估连为一体，建立完整、连贯的肿瘤防治体系。这就是肿瘤或细胞行为学建立和发展的意义。
所以现在来说，我们更倾向于把精准医学先理解为能够把握惠及全民的早期筛查与预防、早期诊断与评估和早期治疗干涉这一重要事件节点，通过性价比高的高效手段惠及大众，组合基因、靶向治疗、免疫治疗等一系列高新技术诊治手段的发展一同为临床服务，这样我们才能够兼顾群体的情况和个体的差异，这才是精准医学真正应该发展的方向。
下面我简要介绍一下我们公司和产品。华瑞同康源自于瑞典基因，但根植中国。我们的工作重心是在于重大疾病的风险评估，特别是目前集中在肿瘤疾病上。
值得骄傲的是，我们的技术来源来源于瑞典卡罗林斯卡医学院，它是诺贝尔医学奖及生理学奖的评审单位，华瑞同康以卡罗林斯卡医学院专家团队为依托，与斯德哥尔摩大学、乌萨普拉大学等这几个瑞典北欧知名的大学建立了非常良好的合作。
在我们的专家团队中，有DNA流式细胞分析技术之父之称的Bernhard教授。从八十年代他DNA合成与调控研究的过程中发现了胸苷激酶1，即TK1这个细胞周期的关键酶。通过他及Sven Skog教授、ELLEN HE教授组成的第一代的研发团队不懈努力，合力用了近二十年的时间阐明了TK1的全部理论和检测方式，而且获得医学界的认可。随后也有其他一系列的专家都加入进来，共同在肿瘤筛查领域投入了毕生的精力。这也是我们非常自豪的，在20年时间里面我们书写了属于华瑞同康也属于医学界的历史，比如在1996年，我们发明了第一个TK1单抗的抗体；2002年，发明了全球首个TK1-IGY的抗体；2004年我们正式向全世界公布了TK1三维结构等等。自2006年我们开始投入商业化运作，而且获得了中国及全球TK1的专利保护，并以“体可问”的商品名称获得国家相应的生产及市场准入证书，然后在全球进行了非常大量的临床应用研究。
其实我们更自豪的是我们在这持续不断努力的十几年中，由华瑞同康的专家创立了一个新的医学学科，叫做细胞增殖动力学，我们不仅是它的创建者，而且是它的国际标准的制定者，就是全球在细胞增殖动力检测方面的标准全部是以我们的标准为主，并被载入了医学教材及治疗指南中。
说到TK1-体可问这个产品，其最突出的特征就在于弥补了人类对于肿瘤发病过程无法进行过程监控和管理的缺陷。体可问检测的目标就是检测体内细胞增殖的速度和程度。它的检测原理是什么哪？
如图所示，简单的说，正常细胞因细胞损伤需要增殖修复时通常一分为二，而且还有一个增殖细胞会因为机体调控而凋亡。而肿瘤细胞则是逃脱了机体调控的规律，它最突出的特征之一就是无限增殖，快速地在一个地方一分为二、二分为四、四分为八的无限倍增。对此，世界卫生组织对癌症的定义其中有一个很重要的提法，它的特征就在于快速地产生细胞和自行的扩散转移。可以说，肿瘤其实就是一种异常细胞增殖作为主要特征的疾病。
比如，医学研究发现，当身体内即使癌症细胞达到100万个的时候，你身体里的癌症细胞已经具备了远处转移的能力，如果从临床肿瘤分期的标准来界定，大部分的肿瘤一旦有淋巴结或近处/远处转移表现，就成为中期或晚期癌。但是当癌巢内肿瘤细胞达到100万个大家知道直径是多少？目前的数据显示一百万个肿瘤细胞的直径只有一毫米左右。结合参考现在最先进的影像肿瘤检查手段是PET-CT检查下限5毫米，这就意味着当你身体里的癌症已经进入到可能已经发生扩散转移的中晚期的时候，我们现有的CT、MRI包括PEC-CT等经典和常用检查手段是检查不出来的。这就是癌症早期筛查和预防的难题，持续在困扰医学界和科学家的难题。
而华瑞同康另辟蹊径，既然我们认为肿瘤细胞的恶性转化和细胞增殖的失控它是最突出的特征，我们是否可以检测细胞增殖的速度和程度，进而去提早发现体内异常增殖的信号，进而提供肿瘤风险的预警。这也就是我们科学家从八十年代开始研究的方向。
TK1是什么？非常简单，细胞分裂的关键步骤是DNA合成与分裂，而在DNA合成过程中有一个非常关键的酶起到重要作用，我们叫做胸苷激酶1，且研究发现它与DNA的合成速度是正相关关系，即DNA合成增加，TK1升高。所以通过检查体内TK1这个酶的浓度，和持续动态检测，我们就能对这个患者是否已经进入到一个异常的增殖情况做出判断。
需要说明的是，体可问不是肿瘤标志物，它不是特异性的只在某一具体癌症时升高，但是它是细胞增殖的标志物，体可问能够提示受检者体内是否存在异常增殖的情况，特别是当受检者存在明确的病因，如基因突变，或者致癌因素刺激，亦或者已经患有某种癌前疾病，体可问就会成为重要的肿瘤风险预警和病情监控的利器。
通过多年的基础研究和临床大样本数据研究，都证实了体可问高度的敏感性和特异性。如曲线下面积按国际标准，若需要应用于体检筛查此值不得低于0.9，而体可问的曲线下面积是0.96，远远超过此要求，可以广泛应用于体检筛查和临床诊治。
华瑞同康通过14年的产业化，我们已经成为产、学、研良性互动的平台。体可问已经累积有近15类肿瘤筛查、良恶性鉴别诊断、治疗手段效果评估、患者预后评估、复发评估等一系列的医学证据，无论在体检筛查、慢性病门诊、肿瘤科室多个应用场景均可使用，并获得医学界认可。
汇总起来说，体可问的意义在哪里？对于健康大众，在其他手段尚无法起到作用的早早期这一重要时间点，体可问可以评估和发现身体里的细胞异常增殖程度和速度，进而在早早期就进行生活干涉和预防，作为肿瘤预警的关键第一步，体可问给了大家一次能够改变肿瘤命运的机会，这是体可问对于大众存在的重要意义。
而对于医生来说，我们是所有目前肿瘤筛查的起始手段，通过做了体可问初筛发现高增值风险的人群，再去进行精准的检查和治疗，如肿瘤标志物、基因、影像等，让医疗费用更高效使用，发现肿瘤患者更精准快速，这是我们对于医生、支付方乃至政府提供的价值。
最后，请允许我总结如下：精准医学是未来医学发展重大趋势，结合国情和各方需求，发展现有手段和高新技术互补组合的适宜技术方案，建立“早期预防与筛查、高效诊断与评估、精准治疗与预后”的兼顾群体和个体特性的肿瘤防治体系，将会是精准医学发展的精彩篇章。
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文｜温浩
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