独家 | 珅奥基副总裁 包骏：多维度评估抗癌药物，把控高风险、高回报资本市场
文｜包骏
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【本文已经过包骏先生审定】
大家晚上好！今天我演讲的题目是抗癌药物的评估。但实际上这些方法，也可以用于其他药物的评估。
美国Biotech市场回报远高于其他股票
第一张PPT是Biotech股票的IBB指数回报与S&P500，NASDAQ十年的回报对比。大家在这个图中可以看到，Biotech的回报远远超过了S&P500和NASDAQ。还有一个很有意思的，这三条曲线一直到2012年之前都是紧紧挨着的，到2012年就分开了。发生什么事情了呢？我们一会来细讲。
下面一张图是告诉你这个指数里头有一些什么股票，其中有十家最大的股票，差不多占了一半的IBB的指数。IBB里面总共有189个公司。跟抗癌药相关的公司我用特地红字标出来，你们一看到就是抗癌的药占了六家公司，超过了一半以上。说明抗癌的药物是非常受欢迎的。
为什么Biotech的回报这么高呢？有很多原因。
第一就是FDA这两年批药的速度非常快，2012年、2013年、2014年都是30个药左右，到2015年达到高峰，批了45个药。而看历史水平，从2005年到2009年每年只有22个药。
另外一个原因，有很多技术上的突破。比方说HCV可以治愈了，所以就来了很多非常昂贵的药。比方说治疗HCV的药是九万美金一个疗程。抗癌药IMBRUVICA是十三万一年。
还有一个很重要的因素就是并购，一旦股票并购以后，这些基金的现金还会留在Biotech基金里面去投资其他的股票，所以会水涨船高。
那么再往下分析为什么有并购的情况？因为大的药厂都有产品专利过期的问题，一旦过期，就受到影响，包括原来GSK，差不多50%的产品从外面引进，并不是它自己做的。而且现在更多的是biotech和biotech之间的deal，不光光是大药厂和biotech之间的deal。
37 40426 37 15262 0 0 1746 0 0:00:23 0:00:08 0:00:15 3206我们可以看一下，去年转让的情况，我放下一张PPT。大家可以看到，去年2015年有777个合作。其中有35%，差不多1/3是抗癌的产品。然后你再看右边的这个图，抗癌产品的增长，从2010年到2015年基本上是2.5倍的增长。说明对抗癌药极强的需求。
从2001年到2013年，抗癌药占的比例越来越高，从4.3%几乎到了现在10%了，抗癌的药也成为很大的药。我记得我开始做BD，2001年的时候，当时只有一个Block Buster（重量级的）的抗癌药，就是紫杉醇，这也是唯一年销售额超过10亿美金的抗癌药。现在超过10亿美金的抗癌药太多了。对抗癌药的需求在日益增长，项目也是越来越多。
有人大概统计过，在外面50%的研发项目是抗癌的药。什么原因？我们分析一下。
第一，我们从市场来看，癌症是一种绝症，它有很大的市场和临床需求。
第二，它又不是慢性病，对药毒性的忍受比其他慢性病的药要高的多。长期服用的心脏病的药，对毒性的要求比癌症高的多。科学的角度来说，最近有很多的breakthough，其中很重要的就是我们讲的checkpoint这个抗体。还有就是，在抗癌药当中很多是靶向药，包括单克隆抗体。
接下来很重要的就是监管。从监管我们刚才说到，FDA批药从2012年开始加速。在2015年批的药当中，45个新药有15个药，1/3是抗癌的药。欧洲和FDA都有一个加速审批的过程。
在癌症药上市的时候，往往是单臂试验就可以上市。从2013年开始，38个批准的药，28个药抗癌的药是单臂试验。对抗癌药开发监管的支持是很大的。此外，很多抗癌药都是所谓的孤儿药。孤儿药一般来说可以定价相对比较高，还有市场的保护，在美国和欧洲是7年，在日本是10年，韩国也刚刚开始了，中国还没有。
正因为这些因素，我们新出来的抗癌药价格也很贵，包括PD-1，它治疗黑丝素瘤一个疗程差不多7个月10万美金。
还有从销售的角度来说，不需要大规模的销售队伍。从美国的来说，差不多200人的销售队伍就可以把整个美国市场给覆盖了。我们可以看到抗癌药的需求，是有这么几个因素来驱动。
抗癌药在注册方面的特征
我们接下来讲讲从监管，抗癌药是怎么享受一些好处的。这个章节比较重要，因为这个是监管的核心。为什么美国新药特别多，这是一个主要原因。我下面放一张图片。
从FDA快速审批这个途径差不多有四种。第一个是Fast Track，绿色通道。第二个是创新疗法，Breakthrough Therapy。还有一个叫Prionity Review，优先评审。最后一个跟我们关系很大的，叫加速批准，就是Accelerated Approval，简称AA。可以看这个倒三角的节点，绿色通道的话，等于非临床，或者早期临床，这个数据就可以qualify。
优先评审实际上在开始新药证书的时候才享受这么个权利。加速批准主要用于批准这个地步，所以是各有它不同的地方，下面一一来讲。
快速审批要有三个条件必须满足：一是严重的，有生命危险的疾病；二是一定要比现有的Therapy好；三是填补临床空白。这三个条件缺一不可。
我们来先讲讲第一个，Fast Track，就说绿色通道。绿色通道是什么特征呢？我们刚才说了，或者是临床前或者是临床后的一些数据，满足这三个条件都可以。满足什么待遇呢？绿色通道我们有一个叫rolling或者是滚动式的申请。滚动式的申请什么意思呢？我们一般申请有三部分，临床前、临床和生产工艺这三部分。通常申请新药证书，这三个是同时放的。那么滚动式的话等于可以一部分一部分，按照顺序不一定同时交上去。FDA收到以后呢，先来的先审，这样就加速了，叫绿色通道。
Prionity Review什么意思呢？就是缩短给你审评的时间，一般情况下是十个月给你答复，它这个可以变成六个月，所以给你节省了四个月时间。
然后再讲这个Accelerated Approval，因为这个对于我们抗癌药至关重要。我们讲的比较多的创新疗法是什么意思？就是综合了其所有的这些的优势。
创新疗法有一个很重要的依据，它必须是有临床数据。有临床数据能够显示是明显的临床数据的改善，需要明显的，一般般不可以。Breakthrough Therapy突破性疗法有什么优势呢？
它的主要就是说，我们刚才说的4种快速审批它都可以享受，只要你符合这个标准。最大的一个特征，一旦符合标准，FDA会派一个项目管理人从头到尾一直跟这个公司沟通。FDA等于在帮你做这个药，所以这个对FDA是一个很大的资源投入，它也不轻易给。
我接下来讲Accelerated Approval，这个叫提前上市。也可以叫有条件批准。这个是我们抗癌药中经常利用的一个手段。我们看看它需要什么条件呢？它就是说一定要有一个可替代的标准。什么意思？我们抗癌药，我们知道精标准是OS，就是生存率，可以替代生存率就是什么呢？我们经常说的是应答率，ORR,或者是PFS，就是无进展生存，就是一个替代性的临床重点。这是第一条。
那么第二条呢，就是申请人还有这个许诺，要继续研究这个药，通常FDA希望审核这个药的时候，验证性的实验已经开始了。这个验证性的实验必须是足够的，而且希望是有对照的实验。如果你不认真按要求的按时完成，会受到处罚。一旦验证结果是阴性的，FDA可以测试。抗癌药里头有几个比较著名的测试的例子。
重新强调一下，Accelerated Approval对加快上市有哪些要求。第一，必须是威胁生命的疾病，一定要比现有的therapy要好；还有一个是可替代标准，就是说你一定要做验证性实验。
很有意思的一个就是在1996年，FDA又追加了两个说明：第一就是说后面验证性的试验不需要在同样的病人群里进行验证。大家知道抗癌的药分一线治疗、二线治疗、三线治疗和四线治疗，越往后越接近晚期。一般的药，尤其是Accelerated Approval，都是先从三线、四线开始。这种情况下，如果二线验证性实验成功的话，等于是达到了FDA的要求，FDA会把药的适应症从三线、四线扩展到二线，这是一个用的非常多的手段。
FDA的另一个说明就是，如果在现有疗法当中已经有药被提前上市批了，但是这个药的验证性实验还没有结束，那么FDA在审药的时候可以不跟这个药比。欧盟在06年也开始实施类似的做法，就是Accelerated Approval，给你一年时间可以续，如果你的验证性实验在一年后还没有做完的话可以继续往下续，一直到你的验证性实验做完为止。
加快批准一定是有效实验
我们再比较一下，正常审批跟加快审批有什么不一样的地方。正常审批需要在安全性和疗效方面有非常明显的证据；加快审批则在对疗效方面的考虑超过了安全性。加速批准一定是一个对照实验，可以是单臂实验。正常批准的话可以是有效实验，也可以是非有效实验；加快批准的话一定是有效实验。
从1992年实施这个Accelerated Approval一直到2014年，总共有53个药70个适应症批了。其中有50%转正了，10%测试了，还有一些还正在进行当中。
这里再讲一下跟Accelerated Approval相关的专家委员会。大家最近看到CFDA也在采取这个措施，就是建立针对各个不同品种的药的专家委员会。其中针对抗癌药的专家委员会简称为ODAC，它是比较重要的，尤其是在Accelerated Approval上起了很大的作用。一般有各个领域的专家、工业界代表以及病人代表，一年开几次，会议全程可以通过视频观看。
一般在开这个ODAC会之前，FDA会把厂家申请的所有数据详细地放在网上，厂家也会做一个一起放在网上。这个时候公众都可以看到了。所以在这前后的股票震动还是蛮大的，因为这个关系到药是批还是不批。
ODAC最后会投票，但是投票的结果FDA是可以不接受的。如果ODAC是投否决票的话，那FDA批的可能性就不大了。ODAC给自己也开了一个成绩单，到2011年总共有37个产品，其中转正55%，撤销10%。从FDA的角度来说，能提前3.6年让病人用到这个药的话，那这10%的风险是可以接受的。
抗癌药的临床设计应该考虑什么？
我接下来总结一下，就是对抗癌药的临床设计应该考虑什么。在考虑到抗癌药临床设计的时候，一定要利用我们刚才说的监管的激励，用孤儿药作为第一个适应症。价格方面也是很重要的，能够利用Accelerated Approval将药弄上市。刚才说了，最好是用后面几线的，最好是二线以上的作为第一个适应症。为什么呢？第一你可以做单臂实验；第二可以不必跟现有的药直接去头对头，不单单省掉买药的钱，成功的可能性也大很多。
我们经常讲联合治疗，说起来好像是正确的路线，仔细想想其实风险非常大，而且非常费钱。联合治疗必须得随机对照，否则你没法说明是一个药起作用还是两个药起作用。这个时候如果一个药已经上市了，你可能就得花钱买这个药，等于说两个组你都得买。
还要考虑一下，中国也在实施了，至少从国家的红头文件上是允许的，而且是鼓励Accelerated Approval，那么Accelerated Approval在你上市以后是什么样的印证性实验。一般是随机对照实验，刚才我们说了，不一定是在同一个人群里，这样可以把你的适应症扩大。从FDA以及操作的角度来说，最好在你的药批准之前把验证性实验入组完毕。因为一旦你这个药批准了，就很难把病人放到对照组上。你的医生或者是其他什么都有人力的问题。
在POC，就是二期临床结束的时候最好和大公司合作。我们一会可以看到，在二期临床结束以后跟大公司合作，它成功的可能性要大很多。
在定价方面，抗癌药应该考虑什么？
接下来在定价方面，抗癌药应该考虑些什么。我们刚才说了，抗癌的药很多是孤儿药，孤儿药基本上价格会很高，是比较好的第一个适应症。还有你的说明书是不是很强大。如果你的说明书里提到是能够提高生存率的，那是最有价值的。ASCO也开始出这个指南了，会对临床的意义做一些评分。
还有一些药物经济学方面的考虑，比方说我们讲的紫杉醇白蛋白跟紫杉醇。紫杉醇白蛋白是不需要紫杉醇的那种溶剂，比较起来很方便，所以省下的费用自然可以要求更高的药物价格。
选择注射还是口服，如果给药时间比较好的话，一般来说医生还是欢迎注射药的。中国就不用说了，在美国也是这样，因为医生报销是能挣一点钱的，而且病人的依从性比较好。此外，你要跟你的所谓的payer，就是谁买单进行一个谈判，多半都是保险公司、社保。
在美国之外定价有什么考虑呢。像欧盟，虽然你药批了，但是你谈价钱是一个个国家谈的。日本隔一段时间会自动降价，大概是每两年降2%。从1965到2015年，抗癌药的价格差不多从每个月的中值在100美金到现在差不多1万美金左右，增长速度还是挺快的。
下面这张图就是说，OS增长一年，药增加多少，怎么定价。在1996年差不多是五千多，到了2014年已经在二十万左右。所以如果你的药能延长一年OS的话，差不多可以定价二十万，也是市场上基本可以接受的。
ASCO对药物的HRs有要求
刚才说ASCO还定了一些标准，你可以看到，ASCO认为是哪些疗法是实际上有真正的临床应用意义的。
这里我举个例子，大家知道特罗凯，它是在胰腺癌是用药，是个阳性结果，它只延长了患者两个星期的生存期，加上副作用强、价格高，医生认为它在临床意义上是没有意义的。
大家可以看看ASCO对胰腺癌就做了一个定义，如果延长四到五个月，Harzard ratio（风险比）是0.67到0.69，就是说这个ASCO觉得这个新的疗法是有意义的。下面一张图就是ASCO根据这个标准给一些药做了一个排列。
最上面的可以看到，那个Ienalidomide，用于治疗多发性骨髓，再加上R-CHOP，这个药费用增加了26000多，但它的OS增长了30%，所以这个排在最上面，比较有意义。排在最差的下面的是bevacizumab，就是Avastin（阿瓦斯汀，乳腺癌用药），这个是在乳腺癌的一个疗法里，它要花掉13万，但是它对OS的增长并没有作用。所以ASCO觉得这个药没有意义。这些因素都是影响药定价的一些原因。
TPP与CDP是两种常用的工具
我们把这些因素考虑总结一下，应该从哪些方面来对抗癌药来评估。第一项是技术上的考虑，临床前临床数据，很重要的是一个临床的方案。接下来很重要的我们说是对市场价值的评估。
你要做销售的预测，看这个竞争。这个很重要的概念我今天想展开讲一下，我们叫Target Product Profile，缩写是TPP。还有一个叫Development Plan，叫CDP，也是一个非常重要的概念。
TPP和CDP在国际大药厂经常使用，尤其是一旦产品进入临床。TPP和CDP是一个工具，以后在新药开发当中，或者我们将来找项目当中一个很重要的工具，我们是离不开TPP和CDP的。
TPP可以想象是一个模拟的药物说明书，就说你的药上市以后，必然是有一个说明书，你的适应症是什么，疗效是什么，怎么给药，毒性是什么，可以按照模拟的情况，因为药还没有批嘛，可以设计一个所谓的Target Product的疗法。就是你想你的药成为什么样子。一旦有了这个以后要根据TPP设计你的临床试验了。比方说你的疗效是OS，那你临床的方案肯定就是一个随机对照实验，OS跟什么比啊，所以临床的方案也有了。
时间与金钱的消耗也是一个很重要的指标
临床的方案里面，除了刚才我讲的因素，还要有时间，要花多长时间，要花多少钱。有了这些内容你可以进行估值了。用什么样的方法，用什么样的假设，我们刚才讲的成功率，就技术上的成功率。接下来注册的评估，注册的评估就很重要了，跟那个CDP也是相关的。如果评估的话要看是不是跟注册机构有通讯往来，FDA是给了什么样的反馈这都非常重要。会给一个所谓的Proability of regularity success，就是注册的成功。最后对知识产权的一个评估，知识产权的时间，是不是有Freedom to Operate。
所谓的Product Development Plan，它是一个比较强系的，就是大家可以拿来沟通的方案。我又放了一张图片，从这个商务的角度来分析，需要从哪几个方面来考虑。第一刚才我们说了风险，风险是什么？是不同阶段的成功率。花费，花费是什么？你的开发需要的钱，失败可能损失的钱，时间，你什么时候能够上市，开发需要的时间，入主需要的时间，然后才会算出市场有多大，你的竞争对手是在哪里，你的份额是多少，会有一个销售的预测和利润的预测，最后才会算出你的估值是什么情况。
TPP可以不断完善、用作市场分析
如果有了TPP还可以干三件事情。第一个TPP可以不断的完善，就是说可以跟你的同事，不同部门的同事来完善这个TPP。第二这个TPP可以把在市场上的产品或者竞争对手，和正在开发中的产品做一个比较，按照同样的形式把他们的TPP放上来，很容易比较出你的产品的优势，你将来定位在什么地方。
另外一个很重要的作用呢，TPP可以作为很重要的材料做市场调查。这个TPP给专家，给一些医生做一些调访。我有这么一个产品，将来出来这么一个情况，根据你的情况你的了解，你会在实践当中怎么会使用这个药。这样做下来以后你以后市场的占有率也有一定的把握，所以这个TPP是非常重要的一个工具。
PTS和PRS是风险的重要部分
再讲一下风险。这个风险是分两部分。我们刚才讲了，一个是技术成功率，叫PTS（Proability of technique success）。还有一个叫Proability of regularity success，就是注册的成功率，这两个相乘就是综合的成功率。
这是一个统计，就是看抗癌药和其他药，就是从淘汰率的角度来看，看它的成功率。我们可以解读一下。这里一共有164个抗癌的药，从一期临床开始，开始是164个药，然后被淘汰掉45个，那就是27%。到了二期临床的话会淘汰掉71个，就变成了48。三期临床再淘汰16个，然后再淘3个，最后到市场上是29。成功率就是一减二十，27%，乘上一减60%，最后得出一个成功率是17.8%。
在进入临床一期的时候呢，这个成功率是17.8%。其他药也同时比较，差不多比抗癌药要多一点，是28.3%。大概就是一个概念，就是所谓的PTS，这个你在和你的同事判断这个药的时候，要给出这个数字，否则你没法计算你最后的价值。
我们说了白血病药物的成功率，要远远大于实体瘤药物的成功率。白血病药物的成功率是36%，实体瘤药物的成功率只有10%，这当然有很多原因了，因为实体瘤相对复杂的多。
与大公司合作会提高药物研发的成功率
刚才说合作很重要。这里有一个统计，我们讲一期，如果这个项目如果是跟大公司合作的话，成功率是19%。如果没有合作的话，只有4%。主要的失败在什么地方呢？就是没有合作的话失败率是69%，合作的话是三期临床，我们讲三期临床失败率38%。就是说市场上你们去找项目的时候，一定是要谨慎，并不是就是说市场上在的产品快要上三期临床一定是好的，多半情况下，至少不敢说100%，百分之七八十都是挑剩下的，所以实际上这个成功率是非常低的。
我们刚才讲了如果是单臂实验，和随机对照实验。当然随机对照实验被监管FDA接受的程度就要大，所以它的成功率就要高一些。美国FDA还有一个机制叫SPA，SPA是什么意思呢？就是叫Special Protocol Assessment（特殊临床方法评估），就是说这个是在二期临床结束时候开始三期的时候，FDA会对你的protocol，就是你的临床方案作为一个审批。审批如果，就最后双方同意会签一个，等于是一个协议。当然这个协议做下来以后呢，FDA是一定会批的。所以，如果有了SPA，你的 Proability of regularity success是100%了，不说100%，90%几了。
NPV是抗癌药比较常用的估值方法
有了这些数据以后我们就可以估值了，估值当然有很多方法，我们今天不是讲估值我就不细讲了，一带而过。但是我们估值常用的方法呢，我们就叫NPV的这个方法。NPV就是净价值折现，它是一个金融的概念，等于是把将来的一些现金流折算到现在。在新药开发当中呢比较复杂一些，它不是一个简单的折现流，会加上一个我们叫Risk-adjusted，或者是Proability-adjusted NPV。我做了一个模型图，你看不同的产品在不同的阶段的成功率，然后在右边这个产品是峰值时候的销售额。在峰值销售额越高的产品在临床前的价格相对来说比较有价值的，如果一开始在临床前你的峰值的价格，比方说在一亿左右，这个从模型上算出来，临床前和一期临床都是亏本的。那么根据这个的话你也可以大概估计这个产品的价值，然后你所谓的首付的价值，当然这是一个参考数。你可以看一下，改变这个上面几个数字，就是说改变这个成功率，改变这个产品的销售峰值都会对这个价值产生很大的影响。
最后想说的，我们做这些是不是很准确，很重要的一个预测呢？我想不是的，因为我们任何人在预测将来都是不准确的，只有上帝能预测将来。那是不是这就没有意义呢？不是的，我的最后一张图片，可以说是我的座右铭。什么意思呢？我认为这个过程比结果更重要。埃森霍尔这个将军说，他发现在打仗的时候计划是没有用的，但计划过程的本身是非常重要的。通过这些计划，通过刚才的这些一系列的分析，你会对将来各种各样的情况都有一个了解，你可以应变。我们《孙子兵法》当中也是说，打仗之前一定是庙算，庙算胜者才得胜多也，庙算不胜者也有得胜少也，如果不算的话基本上很难得胜。
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文｜包骏
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