罗氏、哈佛等顶级机构是如何进行医药转化创新的？

▎药明康德/报道

将突破性的科学成果转化为造福患者的产品是一个漫长且曲折的过程，也是业内关注的焦点。罗氏药物研究与发现总负责人John Reed博士、Scripps研究所与加州生物医学研究所（California Institute for Biomedical Research，Calibr）首席执行官Peter Schultz博士与连续创业者、哈佛大学 Gregory Verdine教授就是这样三位有着丰富转化经验的大咖。在“SPOTLIGHT: Are We Lost in Translation?”的专题讨论中，这三名大咖从各自的机构出发，从跨国大型药企、国际知名学府、以及新锐投资机构的不同角度，分享科学转化过程中的大量第一手经验。

Gregory Verdine博士：毫无疑问，我们所处行业中发生的变革有着很长的时间跨度——小分子药物的科学转化，至今已有100多年的历史；生物药的科学转化，也发生在50多年前。然而现在，科学转化发生了爆炸性的改变。如今，新型蛋白、病毒制剂、基因编辑等临床产品已经问世。这固然令人兴奋，也带来了许多挑战。如何去追寻更多这样的转化项目？已有的科学转化成果又会出现怎样的变化？今天，我们将专注于将基础科学研究转化为创新疗法过程中的挑战和机遇。

我的第一个问题想请John来回答。无论是作为科学家还是企业家，您不断提出新的药物靶点和模型，站在创新的第一线。将实验室的发现推进到药物研发与模型建立无疑是有风险的，您怎么看待这个风险？您在罗氏如何从事医药创新？

▲专题讨论主持：哈佛大学教授，毓承资本投资合伙人Gregory Verdine博士

John Reed博士：在早期的基础研究与平台搭建的过程中吸取的经验，让我对平台搭建以及后续的转化过程报以现实，甚至是谨慎的态度。我知道这样的工作往往需要长期投入，以及对靶点相关生物学机理的深刻理解。

谈到罗氏的医药创新，我想说罗氏有着不同寻常的分散式研发架构。在罗氏，我领导药物研究与早期开发团队，致力于将项目推进到2期临床试验阶段。我们也同样有基因泰克和Chugai这样的子公司。不同的团队会追求达到各自的研发目标。要说共同点，那就是我们都追求first-in-class和best-in-class的新药，这显然要比开发其他的药物分子更棒。

当然，和所有人一样，我们对新靶点也很感兴趣，但我们在所研发的药物分子上会有所分化。因此，我们会充分利用罗氏的抗体工程技术能力。这样的例子有很多，包括首个被FDA批准的糖基化抗体药物Gazyva、双特异性抗体平台、以及抗体-细胞因子融合技术。在小分子方面，我们也同样依赖罗氏全方位的研发体系，这些能力平台包括在蛋白相互作用抑制剂、可逆的共价抑制剂、以及调控RNA剪接的小分子等。

刚加入罗氏时，我参与研发靶向核酸的药物。这是一个激动人心的领域，因为这些药物能靶向之前被认为“不可成药”的靶点。举例来说，锁核酸（locked nucleic acid）技术能靶向之前难以触及的microRNA，这让我感到非常兴奋。总体而言，我们选择那些自己有着充分准备的疾病领域，比如小分子、大分子以及核酸疗法的研发。对于基因疗法、基因编辑、溶瘤病毒和疫苗等其他领域，我们目前并没有进入的打算。

▲罗氏药物研究与发现总负责人John Reed博士

Gregory Verdine博士：Scripps和Calibr的合作开创了科学转化的新模式，在这里，Peter您能否谈一下这项合作的长远目标和远景，以及它会对科学转化的环境带来怎样的影响？

Peter Schultz博士：与这里在座的大多数人不同，我任职于非营利性机构，因此会有着不尽相同的目标。非营利性机构能做出重要的发现，但我们能将这些发现加速转化，将它们从实验室推进到临床阶段，带来更多满足患者需求的新药吗？我们对这个问题很感兴趣。因此，我们正在试图打造一个“从实验室到病房”（bench to bedside）的模式，即由非营利性机构完成基础科学发现、药物研发、并将其应用于患者的这一完整过程。

在临床试验阶段，这些项目需要得到更多的验证。因此，我们会与生物公司和药企合作。这不光能加快新药的开发，还能为这些项目带来更多价值，并回过头来对科学转化项目进行投资，形成一个“常青”的可持续生物医学研究模式，而不需要NIH等机构的经费资助。这就是我们想要打造的模式。 

很多人曾试图在现有的学术框架下打造类似的模型，然而这很难，因为进行新药研发的环境、架构与流程与传统的学术界并不一致。因此，我们没有在Scripps内部开创这一模式，而是在2012年另建了一家转化医学研究机构Calibr。之前在GNF创立过程中的新药研发经验和打造的研发工具在建立Calibr时得到了很好的应用。这些过去的经历是无价之宝，让Calibr的起步良好。在短短4年的时间里，我们获得了8-10个有望在2年内进入临床阶段的分子，也和盖茨基金会建立了合作；目前我们有两种再生疗法、有针对前列腺癌的癌症免疫疗法、有潜在针对实体瘤的CAR-T疗法、有用于治疗心衰的合作项目、也有治疗自身免疫疾病的抗体项目。可以看到，我们取得了不少成果。我希望今年能有3个分子进入临床试验阶段，更多的分子能随后加入这一过程。我们与药企有着很多讨论，并在策划多项合作项目，加快最有潜力的几款候选药物的研发进程。只要其中有2到3款药物能取得成功，这个模式就能持续下去。

我们也将Scripps带到了这个新模式中。作为全美最大的非营利性机构之一，Scripps在历史上有丰富的科学研究与技术开发经历。在每年大量联邦科研基金的资助下，Scripps能够持续提供潜在的新药分子，用于科学转化。通过将Scripps和Calibr这两个机构联合在一起，我们希望在未来的两三年里对这一全新的模式进行实践。

▲Scripps研究所与加州生物医学研究所首席执行官Peter Schultz博士

Gregory Verdine博士：我们知道，一个研发项目需要很长的时间才能体现价值。而如今，来自政府层面的资助也日趋紧张，限制了学术界的发展。可以想象，要实现这样一个“常青”模式需要一个过渡期，对此你们有什么新的策略吗？

Peter Schultz博士：是的，我们预期这个过渡期会有3-5年。我们的一个策略是将一部分处于临床阶段的项目许可给合作伙伴。这需要一定的时间，但会带来价值。另外，幸运的是，我们在Calibr为临床前项目募集了2.5-3亿美元，将其向前推进。目前，我们正处在一个有趣的位置。我们既进行与研发项目相关的募资，又会与基金会合作推进研发项目。

Gregory Verdine博士：感谢您的分享。我想如今有很多关于医药研究“外部化”（ wholesale externalization）的讨论，也看到了许多医药企业对创新项目的收购。那么，在这一种环境下，你们认为药企内的科学发现部门应走向何方？内部和外部创新之间的关系是怎样的？

John Reed博士：外部的创新项目对于任何一家大型医药企业来说都十分重要，所以我们会积极寻求广泛的创新合作项目，范围从早期一直涵盖到晚期。在罗氏的药物研究与早期开发部门，大约有30%的研发项目源于对外合作，所以这是非常重要的组成部分。但我们的研发部门也有着很强的竞争力，它能开发出具有革命性的创新疗法，也能帮助我们更好地评估外部项目的潜力。希望通过这个例子，我们可以了解罗氏是怎样一家以科学为导向的公司。

去年，《自然》对全球各所大学、科研机构与制药企业发表的论文影响力进行了统计，罗氏是唯一一家进入地区榜单前十名的医药企业。我想说，罗氏内部的科研能力让我们在评估外部项目中更有信心，也是创新合作的基础。内部的创新力让我们勇于承担风险。

Gregory Verdine博士：那罗氏在收购外部创新项目时，会对合作伙伴的类型有所侧重吗？我们知道这些创新项目主要来自学术科研机构，或是生物技术公司。对你来说，这两者有什么区别？对于科学转化的过程又会带来什么独有的优势？

John Reed博士：这两者都非常重要，区别在于许多学术科研机构侧重基础科学上的研究，这能让我们更好地了解相关疾病的生物学机制和相应通路，带领我们找到新的靶点。但由于许多学术机构是非营利性的，在授权和监管上会比较特殊。举例来说，就算我们对一个候选分子特别感兴趣，也无法购买它。所以对于潜在的候选分子，我们更多依赖于和生物技术公司的合作。

Gregory Verdine博士：下一个问题来自观众提问。有人认为在当今的药物研发过程中，存在一个缺口。我们知道许多靶点以及它们的生物学机制，但我们不知道如何去针对这些靶点。这在肿瘤领域非常明显。但也有人认为，事实正好是相反的——我们知道如何设计药物针对靶点，但我们无法成功预测针对这些靶点后的生物学反应。我想这两个观点都有一定的道理。Peter，John，你们在科学转化的过程中都有着大量的经验，你们认为我们需要在哪一个方面下更多的功夫？

Peter Schultz博士：我们是一家非营利性的机构，所以答案可能和许多药企给出的不一样。对于一个已验证的“可成药”靶点，有更多人力和资源的药企在开发上会更具优势，所以这不是我们关注的重点。大体来讲，我们关注的是从表型筛选和图像筛选中找到的全新靶点，我们理解它们的生物学机制和细胞模型，这些靶点转化的过程就比较可靠。我们找到的这些新靶点能够为具体的疾病领域提供新的治疗思路。

John Reed博士：这两种说法都有依据。拿癌症来说吧，一方面，我们知道c-Myc会激活KRAS，但没有人能基于这个生物学机制设计药物。另一方面，我们能够很好地针对某些靶点，但不能预测疗效。比如罗氏研发的Zelboraf能靶向BRAF的V600E突变，它在肺癌患者体内能引起很好的反应，但在结直肠癌患者体内则没有作用，哪怕这些患者携带有同样的突变。所以我觉得这两个方向都需要更多努力。

Gregory Verdine博士：在这场专题讨论的最后，两位有没有什么总结？在你们看来，什么会对科学转化带来革命性的影响？相信你们的分享会对行业带来重要的启发。

Peter Schultz博士：我个人觉得短期内可能没有什么革命性的技术。药物发现与研发的过程非常复杂，所以要带来革命非常困难。我们真正需要的是聪明的人才，并不断给他们带来新的挑战。我相信这样会带来令人难以置信的好成果。在学术界，我看到许多优秀的成果从小型实验室中层出不穷。对于工业界而言，我想如果能在决策层面上做到精简，让聪明的年轻人能够自由探索他们的想法，也许会给整个行业带来巨大改变。

John Reed博士：我认为个体化医疗也许会为行业带来巨大的改变。大数据、机器学习等能建立一个全新的生态系统，帮助我们对疾病进行区分，了解患者的异质化。目前我们在这一方面做得还不足。希望未来我们能利用这些知识，更好地选择病患群体，让药物能发挥更好的作用。这也是罗氏的体外诊断部门未来发展的主要方向。

Gregory Verdine博士：让我们再次感谢Peter和John给我们带来的洞见！

来源：药明康德

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