深度 | 千余中国机构还在“手工”做CAR-T，细胞治疗亟待标准化
文/刘畅
2012 年，宾夕法尼亚大学Perelman医学院利用CAR-T自体细胞免疫疗法，将身患急性淋巴细胞白血病，几乎被宣判死刑的女孩Emily Whitehead治愈—— 以CAR-T为代表的细胞免疫疗法一战成名。
2015年，默沙东PD-1抗体药物Keytruda又治好了黑色素瘤转移的美国前总统Jimmy Carter。
在难愈性创伤、骨科、心血管疾病、大血管、外周血管疾病等传统分子药物束手无策的领域，自体干细胞移植疗法也展现出广阔前景。
业界普遍认为，细胞治疗将成为未来医学发展的重要方向。
一时间，各路资源争相涌入。美国国立研究院数据显示，到2016年6月30日，全球已经注册在案的干细胞相关临床试验有接近5600个，其中美国最多，中国紧随其后。全球基于干细胞的研究投入，也在以超5%的总体增长率逐年攀升。
但万物皆负阴抱阳。2016年，中国大学生魏则西在接受DC-CIK细胞免疫疗法后去世。
巨大的经济利益面前，整个行业逐利成风，缺乏自律。在美国，有至少351家企业和570家诊所参与未经获批的“干细胞治疗”项目；在中国，没有任何一家医疗机构取得了细胞免疫疗法的临床治疗资质，也没有任何获批上市的细胞治疗产品，仍有地区和医院开展临床治疗。有人统计，国内从事CAR-T的机构和企业已逾千家，行业规范和监管体系亟待建立。
在由中国人民对外友好协会指导，南方科技大学、深圳市前海管理局、深圳市卫生和计划生育委员会、深圳市宝安区人民政府、乐土投资集团联合主办的2017深圳国际精准医疗峰会上，贝壳社记者独家专访了博雅控股集团董事长、北京大学分子医学研究所教授许晓椿，解读细胞治疗标准化的困境，现状和未来。
贝壳社：中国一度将细胞治疗作为第三类医疗技术。有人说，细胞是活的，细胞治疗是个性化的，所以目前应用到临床，最大限制是不能像药物一样做到完全一致的质控。
那么在您看来，细胞治疗的本质是否决定了其不可以标准化？
许晓椿：个性化医疗和细胞治疗规范化不冲突。
个性化医疗不是说非得人工操作。拿CAR-T来讲，要把人的细胞拿出来，做体外活化，修饰。如果每个人都像实验室一样做，4个小时的过程，中间会经历无数的开瓶关瓶，也就意味着太多不确定因素和污染风险。
再者，目前，中国的医院里没有设备可以存储细胞类药物，要靠细胞公司把细胞药物送过去，路程中还有失活的风险，不如直接给医院配备专门的储存细胞类药物的零下196度的医疗存储设备。这些都涉及到标准化。
所谓的标准化，是指产品的质量技术的标准化，不管是大分子药，小分子药还是细胞类药物，可以作为临床治疗使用的药物，都应该有强制性标准，都要达到标准化。
全球大家最熟悉的是GMP标准。但其实在80年代之前，中国还没有引进GMP，药品生产厂商不用依照GMP标准，导致很小的药厂也可以生产药到市场上卖，造成市面上药物质量参差不齐。80年代，在行业部分领先企业的推动下，中国出台了第一版GMP标准，到今天已经有了第二版。GMP是强制的质量标准要求，全球没有任何药厂可以在没有任何标准质量体系的情况下，让药品进入市场销售。
那么同样的概念，为什么细胞治疗就可以呢？目前细胞治疗相对制药来说，还处在早期发展阶段。但是当其脱离了早期研发的过程，要变成临床药物，就要有强制性的质量标准要求，这样才能改变没有准入，市场上鱼龙混杂的局面。
目前，全球范围内，细胞治疗领域最重要的两个标准，是美国血库联合会（AABB）的标准和国际细胞治疗认证协会(FACT)标准。
中国目前还没有强制性标准要求。然而，可喜的是，2009年前，中国还没有人做细胞药物的质量标准，今天的中国，包括博雅干细胞在内，虽然只有5家过了AABB，但这代表一个好的行业发展趋势，从原来的没有，到5家，再向更加有序、高标准的趋势演进，争取做到全球领先。这里的领先，不是说有多少人在打干细胞，不是拼案例数，而是要在标准上、体系上成为行业的领导者。
贝壳社：哪些环节是可以做标准化的？
许晓椿：标准化和质量控制不是一个点的概念，是整个流程的概念。用全球最高的质量标准之一，美国血库联合会（AABB）的标准来说，有四五千页的SOP，是对整个流程中将近300多个不同的节点的监控，包括每两年做的现场考核，宣传资料，客户签约文件，客户随访，采集，运输过程的温度监控，以及出现温控偏差时，怎么来纠正，怎么来反馈客户，做哪些检测，这些检测怎么和全球的检测对标，以及这些检测如何接受国际机构的监控，检测出现偏差的时候，如何进行内查和外查，细胞的分离制备，制备的原料药的合法性，可控性和高品质，分离完以后如何入库，入库之后的几十年，每年如何做质量监控，如何来释放产品等。
贝壳社：对于细胞治疗的分类，业界一度存在医疗技术和药物之争，您怎么看？
许晓椿：细胞治疗过去是被作为第三类治疗技术，但现在最新出台的法规已经逐步和国际接轨，作为干细胞药物来规范和监管。
实际上，即使在美国，根据不同的风险程度，对细胞治疗的划分也是不同的。大致来讲可以分为两大类，一类是来源于自体的、没有经过体外培养和扩增，这类FDA归为医疗技术。还有一类异体的，或者是经过体外培养和扩增的，FDA作为生物制剂类产品来管控。
细分的话，第一类是豁免类，这类技术风险最低，没有体外扩增的过程，比如把自体的骨髓抽取出来，也可能会有提纯或者分离的操作，但没有经过任何修饰，现场使用，一对一操作，所以划归医疗技术；第二类是药物类，经过体外培养和扩增的，比如使用经过培养的间充质干细胞用于治疗儿童GvHD的ProchymalTM等，是一对多的操作，就有严格的质控问题，所以作为生物制剂类产品来管控，；第三类更进一步，要进行基因修饰，包括IPS、CAR-T都属于这个范畴，风险最高，所以也是管控最严格的一类，自然也是生物制剂产品，按照药物的标准来控制。
所以实际上，细胞治疗不是一刀切的化为技术还是药物。过去几年，中国展现出了和全球质控体系接轨的愿望，于去年发布《干细胞制剂制备质量管理自律规范》，了所以可以看到，未来中国的细胞类产品会越来越和国际接轨，越来越向药品的管控模式发展。
贝壳社：能否谈谈您对细胞治疗行业未来3-5年发展的判断？
许晓椿：细胞治疗目前仍然是处于以实验室科研为主的阶段，从业者大多还没考虑到从实验室走到临床治疗，会有一个生物制品质量控制（CMC）的过程。现阶段人才缺乏的情况下，很有可能出现的情形就是，一个熟练的技术员可以把细胞制品的活性做到90%，而一个新手只能做到40%，这种差距导致无法进行产业化的，规模化的运作。所以，这个行业目前最大的问题就是自动化和标准化，远远落后于小分子药物。中国1000多家做CAR-T的机构和企业采用的全是手工技术，但如果只停留在实验室技术的话，永远无法应用于针对人的临床治疗。
所以，未来行业一个很重要的趋势就是走向自动化、规模化和规范化。
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