独家干货 | 华大基因创始人于军：如何区分“基因救命”和营销骗局？

文/梁嘉琳 潘哲海

近日，贝壳说有幸邀请到华大基因创始人、中国科学院北京基因组研究所研究员教授光临“贝壳说”，主讲《如何区分“基因救命”和营销骗局？》。

【 于军教授简介 】

中国精准医学的重要推动者，参与主持了国际人类基因组计划（中国部分）。现任中国科学院北京基因组研究所研究员、博士生导师。毕业于吉林大学化学系，于中国科学科院生物物理研究所读研，后赴美国纽约大学医学院攻读生物医学博士，师从生化与细胞生物学家孙同天教授，1990年毕业后留校任研究助理教授。1993～1998年在华盛顿大学基因组科学系Maynard V. Olson教授主持的人类基因组研究中心工作，参与国际人类基因组计划，从事基因组学、生物信息学和相关仪器研发。

1998年归国后，先后参与建立“华大基因”，中国科学院北京基因组研究所，参与主持了国际人类基因组计划（中国部分）、超级杂交水稻基因组计划等重大科学研究项目，两次担任国家科技部973计划的首席科学家。迄今已在包括《Nature》、《Science》等主要国际期刊发表科学论文逾三百篇。曾获香港求是科技基金会 “求是杰出科技成就奖”（2002年），中国科学院杰出科技成就奖（2003年），第三世界科学院农业科学贡献奖（TWAS，2012年）等。

现将于军教授的演讲实录刊发如下：

基因科学进程离不开商业推动

大概200多年前，人类有了遗传学，我们就希望能够把遗传学所获取的成果，用到我们的社会当中来，或者用到我们的日常生活中来，这是科学的一个社会目的。直到1953年，由沃森、克里克发现DNA双螺旋结构开始，这个遗传学或者生命科学就走进了分子阶段。

70年代左右，科学家们发明了很多新的技术，其中一个就是现在我们使用的DNA测序技术，由于测序技术的发展和推动。到80年代的时候，科学家们就酝酿一个大的科学计划，目的是要解读我们人类自己的基因。这个计划就是人类基因组计划。它有着非常复杂的目的，大概可以分成四个方面：

一是学科的识别和建设，这个学科叫做基因组学，也就是解读基因组序列的学问。

二是大型科学项目，通过这个科学项目的启动和成果，推动这个科学领域的发展。

三是技术准备工作，也就是DNA测序技术和它的规模化使用。

四是基因检测，这个规模化的使用，后来就导致了新业态的诞生——分子诊断，也就是现在说的基因诊断或者基因检测。

人类基因组计划的第一个阶段，只是完成了一个抽象人的基因组，并不代表全世界不同地区、不同人种的人类，但是他给我们开启了一个新的方向——可以通过测定每个人的基因组，来找到我们基因组上的变化和疾病的关系。这是遗传学家梦寐以求的——能够找疾病的原因，同时提出治疗疾病。

就发展阶段而言，前一个阶段我们刚刚读到了基因组计划，那么美国也启动了一个以百万人基因组测序为目标的精准医学计划，英国人也启动了以10万人基因组测序为目标的精准医学计划。我们中国也启动了以百万人基因组的序列测定为目标的精准医学计划。这就意味着，在未来的5-10年里，我国会获取上百万人的基因组序列的信息。就是因为有这样的一个期待，所以大家就纷纷把自己的本领用出来。其实很多科学的应用都需要全社会的推动，包括商业的推动。

全基因组测序、全外显子测序、靶向测序

贝壳社：消费级基因检测产品普遍和美容、减肥、运动、健康管理等概念挂钩，其科学依据是否严谨？误诊率如何？紧随其后的干预方案是否有效？

于军：“消费级”意味着说它并不是以科学为依据的，用于诊断目的的基因检测。它的推手实际上是商业界，不是学术界。所以，我们很难来评价这样一个消费级的检测到底是不是很严谨？这个它的误诊率是多少？那么这种延伸出来的干预方案到底有没有它的用途？

抛开这个问题。我们先来思考一下，基因检测作为一种手段，从科学角度来讲，它到底是一个什么样的东西，它到底分多少层次？

第一个层面，基因检测的终极方法，是要完整、正确地测定一个人的基因组——全基因组测序。还有一个延伸，无论他是病人，或是健康人，都希望知道，自己的基因及其变化是从父亲来的？还是母亲来的？所以，这不仅是一个人的基因组的问题，是全家的基因组的问题，甚至所有亲戚的基因组的问题。

第二个层面，就是所谓的外显子测序，就是把基因组里边编码蛋白质，我们目前认为有功能的一部分——我们现在只关注外显子。这个部分的技术，叫做外显子测序，或者叫做全外显子测序。它本身不是一个完整的产品，相当于全基因组测序的百分之一左右。这个外显子测序是一个短平快，是一个不完整的东西。将来如果测序技术发达或者是价格降低的话，大家都会使用终极的全基因组测序，那么这个外显子测序就变成一个阶段性的目标。

第三个层面，是有目的的测序，或者叫靶向测序。就是我们把需要测序的部分从全基因组的序列里边把它挑出来，或者叫“捕获”（抓）出来，对这段序列进行测序，这个序列可能是一个基因，也可能是一百个基因，也可能是一千个基因。这是比外显子测序更小的一部分，一般来讲，是一种根据需求设定的检测。

基因检测大概分这样三个层次。从长远来讲，最高层次（全基因组测序）是最好的，当经费不足或是用户没有需求的时候，后两者也可以使用。就其严谨性而言，只有全基因组测序才能维持很低的错误率。一般来讲，用一代测序，它的错误率可以维持在万分之一左右；那么二代测序如果覆盖度很高，可以实现大概万分之一甚至更小的错误率。对于消费级的基因检测来说，高质量的全基因测序就是一个最重要的选择。部分测序只是一个权宜之计，只能解决部分问题。

金标准和个性化医疗存在矛盾

贝壳社：您认为基因检测的行业“金标准”何时会推出？肿瘤早筛一旦出现“假阴性”，或者将基因检测等同于“临床诊断”，会不会出现魏则西事件这样的行业冲击波？

于军：当我完成了基因检测，获得了基因突变的信息，也知道这个突变和疾病相关，那么，这个结论是不是能够直接用到临床诊断上面来？这是一个非常复杂的问题，简单的回答是：我们很难说，只做一个检测，就能解决所有的问题，如果有人说这样子的话，显然就是欺骗。

那么遗传学本身的问题是什么呢？就是所谓的外显率的问题。比方说，我有某个基因突变，然后百分之百得病，这就叫做100%的外显率，但是很多疾病的外显率不是100%，有的时候，人们从小就带着这个致病基因，但是发病的时间很晚，有的时候，60岁70岁甚至更晚才发病。

但是，最近这几年的研究，发现我们过去界定的外显率也有问题。当我们知道一个基因变异，它的存在百分之百准确的情况下，它和疾病的关系也不是一一对应。所以，我们要甄别疾病，要有的放矢，不能够非常笼统来做决策，事情要一个一个解决。

最近有个消息，美国的FDA批准了23andme的基因检测产品，一下子批了10种医院以外的基因检测，尤其是一种慢性疾病的评价，这是一个好的现象。这就引出“金标准”的问题。金标准不是涵盖所有基因的标准，可能是涵盖部分基因的标准——有的是造成慢性病的基因，有些是造成罕见病的基因。所以金标准和个性化这两个问题是矛盾，所以现在我们倾向于精准医学要以个性化为主（personal gene），个性化和金标准是有一定的矛盾的。

基因检测分成两个部分：一部分用于指导临床实践、疾病治疗，主要是医院和医疗保障系统的问题，；另一部分是健康评价的问题，这是市场的问题。这两者不能混为一谈。

我们先谈一谈临床诊断的问题，就遗传学而言，常见疾病，外显率相对来讲比较低，也就是每个基因对疾病的贡献率也是非常低，所以它同时也是一种复杂疾病。科学研究的目的，是在短时间内找到所有的基因变异，把它和疾病关联起来。但这个目标还没有实现。

而商业的基因检测，很难找出一个金标准，它最终给出的是一种预测，是一种评估，是一种建议，它是有不确定性的。

基因变异和疾病变异关系，还没研究透

贝壳社：在《新京报》曝光的“老人跳河自尽事件”中，有商家将“致癌突变率”等同于“患上癌症的风险”，甚至直接推销相关药品、保健品，会带来什么问题？

于军：在学术界，这仍然是一个没有答案的问题。

（知识背景：2016年4月，科学家们在一些健康人群身上发现了可以导致疾病甚至死亡的基因突变。这项发现是通过对超过589000名健康人进行基因组筛查获得的。通过严格的筛选过程，他们确定了13名携带某些基因突变的人，这些突变有八分之一的概率会使身体状况日益衰弱。除了囊胞性纤维症之外，还包括斐弗综合征（会导致头骨变形）、史-伦-奥三氏综合征（会导致智力残疾）。）

一般来讲，发生这种变异的人寿命很短，没到成年，就去世了。然而，这13个携带外显率很高的突变基因的人，本来应该得病，但他确实没有病。这被媒体宣传成“超级遗传英雄”。

这个实验说明，我们过去遗传学的诊断是有问题的。分子诊断是先以病人为出发点的，当病人来被发现某个基因变异后，我们并不知道，正常人群中这个变异是不是百分之百，然后去推测，百分之百的有这个变异的人都有病——这个逻辑是不正确的。

而疾病风险评估是一个科学问题，我们现在做得最多的研究，是全基因组的关联研究，最主要的目的是把基因型（基因变异）和表型（疾病关联）起来。这个研究还在进行当中。我们发现好多复杂的疾病，找到了很多的候选基因，找到了很多的变异，但这个关系到底是什么，哪个重要，哪个不重要，还没有完全明确。对于每个人而言，对每个不同的人群背景而言，对某一个人的生长阶段而言，有很多未知。

贝壳社：基于唾液、粪便、血液乃至头发等样本的基因检测模式，技术是否成熟？用户体验是否优质？哪种会成为未来主流？

于军：随着技术日新月异，不同的取样方法，后边的方法学能够准确地测定DNA序列，其实差别并不是很大。对正常人而言，不一定要到医院里去，在家用唾液检测就可以了。当然，就标准的DNA取样来讲，血液样本应该是最好的，因为血液是最干净的，也比较容易得到。唾液也未尝不可，因为唾液里面有很多脱落的细胞，那里边的DNA，可以被提取足够量，进行后续的检测。

靶向药物检测市场太小，全基因组测序高价难获客

贝壳社：有观点认为，目前消费级基因市场已经过热，数百家企业并存。但也有观点认为，基因测序领域目前还是以科研为主，消费级检测还处在市场教育阶段。您怎么看？今年，消费级基因企业是否会出现大洗牌？

于军：这个问题已经科学和技术以外的问题。目前，市场上大概有几种检测，一种是靶向药物检测，当你要使用一种靶向药物的时候，必须先做一个检测，看看你有没有这个药靶，能否精准用药，恢复健康。这种靶向药物检测呢可以在医院里做，也可以在公司里做。尽管靶向药物现在有几十种，但是只检测少数基因，市场并不是很大，只是把它作为基因检测业态的一个组成部分。

目前比较有商业价值或潜在市场的，是无创产前检测。国内有几家著名的公司做得很好。这个业态，收益很容易换算出来。比方说，中国每年的新生儿有1800万，如果每个婴儿一出生都做的话，市场就可以算得出来，但这个市场到底能够容纳多少公司，确实是一个未知数。

另一个可预见的市场是全基因组测序。全基因组测序，对每个人都是必要的。那么，现在之所以不能够让全中国所有人都把自己的基因序列测出来，就是因为价格问题。但价格控制又涉及到技术控制，也涉及到这个技术能不能在未来的竞争中生存下来。就目前而言，基因检测设备主要是从国外进口的，它的价格是居高不下，才给很多人有投机的这个机会，通过商业运作获得不应该获取的暴利。

提供天赋、美容等基因解决方案，至少需要10年

听友：您觉得天赋基因、运动基因、美容基因都有科学依据么？

于军：这个问题问得非常有趣。因为这几个命题从科学角度来讲都是非常复杂。比如说，天赋涉及到音乐、体育、文学等各方面，显然，我们假设它是某一种或某几种基因控制，是不太恰当的。当然，如果这些相关的变异在科学界被承认的话，那么我们可以认真思考，怎么运用这些科学成果。

实际上，对于“运动基因”“美容基因”来说，运动其实也是一种天赋，美容也和人类的衰老和生命周期有关。人的生命从一个受精卵，到出生后不同的生长阶段，是由很多基因控制的。同样的，我们要想抵抗自然的力量，显然是非常难的一件事情，当然，有的是可以人为避免的，比方说，要想避免阳光的直接照射，就抹防晒霜，戴墨镜，戴帽子等等。这些保护措施对于抗衰老还是很重要的。

另外，我们在研究这些基因，尤其是和“天赋”相关的基因的时候，也发现有一些基因和这些“天赋”存在相关性，这给我们一些线索，其中最主要的线索是，环境因素直接导致基因变异，比方说阳光的直接照射。所有生命体都有一套完整系统来抵抗自然界给人类造成的变异，那么当一些个体被检出基因变异的话，说明这些个体存在弱项，克服弱项的方法，就是学会自我保护。

听友：我做过一次全基因组测序之后，发现自己有好多基因突变，还没有找到对应的生物信息的解释。为什么？

于军：做过全基因组测序之后，我们会找到非常多的基因变异。这个数量是已知的——在人群中随机找到两个人（没有血缘关系），把他们的全基因组进行比较，我们就会发现，大概有300万个碱基对是不同的，比例在1%。那么，怎么来解释这300万个不同的碱基对，就变成一个重大的科学问题，这也就是精准医学首先要测定数百万人的基因组的最主要的目的。

当我们知道所有的变异以后，下一步就是注释所有的变异。所以我想能够通过科学的研究来把这些变异、突变与疾病关联起来，比方说全基因组关联研究，包括天赋、美容等最基本的解决方案。但这个过程是漫长的，大概至少要10-30年，才能够最终解决这些问题。

目前来讲，人类拥有的变异大概是在千万级，其中有很多变异是我们还解释不了的，也有一部分变异是没有实际意义的。在未来的科学研究中，我们会不断解释这些变异和疾病的关系，无论是病人还是大众群体都能从中受益。

听友：在在国家层面，消费级基因产品如何管理？

于军：目前还不是非常的清晰，显然如果有市场的需求，由企业来操作。就像23andMe一样，最早也没有得到FDA（美国食品药品管理局）的批准，但是与NIH（美国国家健康研究院）合作开展很多研究。当这个方法学确立它的准确性、可用性的时候，政府也会指导或者支持这些合理合法的商业运作。在中国，我觉得只是个时间问题。

只查两三个基因点位，对慢性病意义不大

听友：慢性病只做两三个主要位点的基因检测有没有意义？

于军：慢性病既是常见病，也是复杂疾病，任何一个慢性病都可以称为多基因病。至于每一个基因点位的贡献率是什么样子，这就因人而异了。将来，当我们意识到有更多的基因点位与某种特定疾病相关，基因检测参与人群就会越来越多。现在基因检测样本量太少的原因，主要是价格太贵或商业运作的问题，不完全是科学的问题。

    这两三个主要基因点位有一定的指导作用（它毕竟是生物信息的一部分），但它们显然不能涵盖所有的信息。这两三个位点，显然这个意义不是十分大，但是如果我只能付这么多钱，也未尝不可。

平心而论，23andMe这个公司最早提供的就是消费级基因检测服务，不过，近来已经走上临床相关的基因诊断之路。目前，FDA批准23andMe围绕10项相对常见疾病开展基因检测服务，预计将来会更多。这要得到科学界的共识，要得到消费者的认同，同时这个信息拿到医院、医生能管用。

听友：国内全基因组测序服务的市场，发展到什么程度了？

于军：4月6日，《新京报》发表报道《基因检测坐过山车，蓝海仍需等待》，讲到了整个基因检测产业面临的困境，面临好多不确定性，也有好多有待于开发的空间。到底这个死亡之谷有多长？大家都把心悬在空中，落不下地。

我个人的感觉是，基因检测产业会越来越大，使用的范围越来越广，不仅涉及疾病诊断，还包括健康评价等等。如果大家都感兴趣的话，商业投资、科学研究都会加速。2015年至今，出现了基因检测领域创业小高潮。无论是社会资本投入量，还是公司预算，增幅都不是一两倍，而是五六倍。

总体来讲，基因检测作为一个业态、技术，会有非常广阔的前景。在目前的状态下，到底有多少个公司能挤进来，有多少钱能够花掉，而且花在刀刃上，让这个业态健康的成长，这是值得关注的。我们不能过分投资，也不能够观望太久。

听友：中国有遗传咨询师吗？前景如何？

于军：美国的遗传咨询师分两种，一种负责管理实验室，相当于检验科的主任；一种和医生在一起直接看病人。这两种遗传咨询师都要经过至少五年以上的培训，相当于读一个医学博士学位，同时，要求遗传咨询师必须有生物医学、遗传学的双料博士学位。中国还没有建立这样一个学科，所以我们的医疗教育体系还有待进一步改进。

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