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革命性新技术来袭:百亿美金级的抗体偶联药物市场正迎来这两家公司的冲击

2017-08-21 贝壳社 贝壳社

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抗体药物偶联物(Antibody Drug Conjugates,ADC)是一类新颖的治疗药物,正日益受到全球制药公司的关注。ADC药物由单克隆抗体和强效毒性药物(toxic drug)通过生物活性连接器(linker)偶联而成,是一种定点靶向癌细胞的强效抗癌药物。由于其对靶点的准确识别性及非癌细胞不受影响性,极大地提高了药效并减少了毒副作用。


抗体偶联药物的工作原理


1ADC药物有望开拓百亿美金级市场


近几年,全球已掀起抗体药物偶联物(ADC)研发的热潮。ADC类药物被认为能够更加高效和有效的治疗疾病,在未来将成为治疗疾病的重要手段。辉瑞的Mylotarg、武田和西雅图基因合作的Adcetris、罗氏、基因泰克和Immunogen合作的Kadcyla先后上市,开创了抗体偶联药物(ADC,Antibody drug conjugate)这一大品类。


根据全球知名市场调研公司Research & Markets发布的一份新报告,未来10年,ADC市场将经历飞速发展。未来10年,预计将有7-10个ADC新药上市,2024年ADC市场将达到100亿美元。


2国内外新势力给ADC药物研发带来新机遇


抗体偶联药物结合了抗体的特异性识别和小分子毒素的杀伤力,靶向效果突出。对于ADC,生物医药圈的人对其原理或多或少都有所了解。目前全球进入临床阶段的ADC约60多种。曾有不同的专家根据各自的理解将目前处于临床阶段的ADC划分为不同的“代”,但总体看,这些“代”之间的药效、毒性等差异并不大,划分为不同的“代”有些勉强。通常来说,下一代技术应该比上一代技术有革命性进步才能实至名归。而下面我们介绍的这两家公司的ADC技术也许够资格称为新一代ADC。


Mersana Therapeutics, Inc(简称“Mersana”),位于美国波士顿,2017年6月在纳斯达克上市,其与众不同的ADC技术渐为更多业内人士所知。出于保护专利的目的,Mersana在公开的专利中夹杂了大量干扰信息,很多同行即便看了专利文献,也难以理解其技术原理。国内虽然有很多文章介绍ADC技术,但鲜有提及Mersana技术的,可能也与此有关。传统ADC技术使用小分子偶联物,这就产生了一个根本矛盾——小分子水溶性差而抗体水溶性好,这必然带来蛋白聚集、毒副作用大的问题。Mersana创造性地使用特定的高分子作为偶联物,这种高分子偶联物水溶性好、可生物降解,不但解决了传统ADC的根本问题,而且在药效、毒副作用方面体现出了显著优势,这种变化是革命性的。


新一代ADC与传统ADC的比较


传统ADC

新一代ADC

载药量

4-5个小分子/抗体

12-20个小分子/抗体

偶联物稳定性

水溶性

水溶性差

高水溶性

小分子药物选择范围

毒副作用

低表达抗原

不适用

适用


基于新一代ADC技术的特点,必然会带来新药品种增加、药效提高、毒副作用降低、治疗窗口增大等现象。高达12-20个小分子的载药量可以在一个抗体上同时携带两种小分子药物,高分子偶联物也可以直接递送小分子药物,这些都为技术平台的未来发展提供了充足空间。


世界上对于HER2低表达尚无有效药物,而Mersana临床一期的XMT-1522展现出了对HER2低表达乳腺癌的良好药效。

 图:Mersana产品XMT-1522 (HER2)药效比较

说明:图片来源于Mersana网站


从图中可以看出,HER2低表达乳腺癌,使用XMT-1522 仅1mg/kg,60天内癌细胞基本消失;使用3mg/kg,60天内无复发。而做对比的已上市药物,包括传统ADC药物Kadcyla,则效果相差甚远。


美国的生物医药生态系统非常成熟,“小荷才露尖尖角,早有蜻蜓立上头”。Mersana突出的ADC技术优势,早就受到了行业内资本和大药企的关注。2012年,Mersana提交ADC专利申请后即完成了A轮融资,NEA、辉瑞、富达基金等投资了2700万美元。2014年,Mersana与武田和德国默克达成协议,授权他们使用Mersana的ADC技术平台。2016年10月,世界ADC大会,Mersana的ADC技术平台获“Best ADC Platform Technology”(世界最佳ADC平台技术)。同年,武田扩大了与Mersana的技术合作,达成11亿美元的授权协议,并支付首付款4000万美元。2017年上市时,Mersana披露的已达成的授权协议合同额已达21亿美元。


在新一代ADC技术的道路上,美国的Mersana并非独行者和技术垄断者。我国的诺灵生物医药科技(北京)有限公司(简称“诺灵”)也掌握了高分子偶联技术,其自主知识产权的技术平台与Mersana相比,不但毫不逊色,而且在药物代谢控制、药物释放方面更优。诺灵的ADC平台偶联美国Immunomedics公司独家使用的水溶性差、毒性最小的SN-38效果很好,这一点连Mersana也没能做到。


除上述两家公司外,目前尚未出现其他可以使用高分子偶联物的ADC公司。毕竟,这项新技术出现时间不长,而且在高分子偶联物上做文章的难度很高。


传统的ADC技术平台,因为专利容易绕过,所以各药企一窝蜂地追逐,产生了60多种临床实验的药物。如同各药企对当下热门的PD-1和PD-L1的追逐,据说已经有100多种产品进入临床阶段了。这意味着未来上市的药物必然扎堆,赢得市场80%利润的只能是20%的产品。ADC药物也如此,如果技术平台的特性趋同,可供选择的靶点和小分子药物数量有限,上市后的竞争必然惨烈。新一代的ADC技术平台基本成熟,相信这股ADC新势力会给药物研发带来新的机遇。


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