独家 | 埋头磨剑15载，只待宝剑出鞘时，隐形生物药巨头初显，只做全球最好新药
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导语：北京义翘神州生物技术有限公司（以下简称义翘神州）于2017年上半年完成A轮几亿元的融资，其中启明创投以2亿元领投。与近五六年兴起的大部分生物制药公司不同，谢良志博士2002年就回国创业开始了生物药的研发。但15年过去了，这家还处在研发阶段的公司，现在发展状况如何，它是靠什么坚持至今的呢？几番沟通下，义翘创始人谢良志博士终于应允接受贝壳社采访，记者有幸见到态度亲切、充满活力的谢博士之余，也了解到企业背后的发展故事。
1991年，谢良志在完成大连理工大学本科和硕士学习后，进入美国麻省理工学院攻读博士学位。在偶然听了一位工业界的专家关于生物制药的讲座之后，原本沉迷于电脑编程、立志从事计算机技术的谢良志，找到了人生的目标。“做药是可以改变人的命运的”，就这样，谢良志从零开始，与本科生一起学习生物，并在第二年以化工系博士资格考试第一名的优异成绩，进入世界生物工程技术泰斗王义翘教授的实验室。1993年，谢良志首创以化学计量模型控制的动物细胞高密度流加培养工艺技术，成功将单克隆抗体产量提高到2.4克/升，比当时文献报道的最高水平还高10倍以上。这对生物制药工程的发展起到了巨大的推动作用，各大制药公司在此基础上，对生物制药工艺进行了优化，使生物药的产量得到了极大提升。
1996年，谢良志加入美国知名药企默克公司，从事病毒疫苗的研发工作，参与默克公司三个全球上市疫苗产品的生产工艺，并领导建立了全球规模最大、技术领先的腺病毒载体艾滋病疫苗生产工艺，在2000L规模下实现cGMP中试生产，工艺验证能够放大到15000升。
在美国学习和工作12年，谢良志一直没有忘记他的根——中国。“跟那个时代想追求美国梦的中国留学生不同，美国从一开始就只是我学习的地方，我从来就没想过要长期留在美国,回中国发展是迟早的事”，为了那个“中国梦”，2002年，接了一通来自中国科技部的电话，他就毅然放弃了美国的优渥生活和科研土壤，回国创业，为的是“让中国的科研成果能够变成药，造福于老百姓”。
2002年，谢良志成立了神州细胞工程有限公司，在生物制药还是一片荒漠的中国，筚路蓝缕，开始了艰辛的创业历程。2007年，他又成立了以导师王义翘先生命名的公司——北京义翘神州生物技术有限公司，向科研界和工业界的同行们提供物美价廉的试剂和服务。
做有“道义”的公司，用技术做出好药，给人类造福；做行业的“翘楚”，使中国制造的高端药物能走向国际市场。这就是谢良志的情怀。
“我们只做大分子生物药，不碰小分子药物”，谢良志说。EvaluatePharma预测，至2022年，全球畅销药TOP100中生物药将占据半壁江山，生物药将迎来黄金时代。尤其是抗肿瘤的生物药已成为全球研发热点，罗氏、赛诺菲、Amgen、默克、辉瑞等制药巨头已大量布局研发管线。国内生物药整体发展仍处于起步阶段，2016年国内上市药企生物药研发投入仅占全球1%，远低于美国46%和欧盟的28%。
在国内药企终于看清未来，决意发力生物药时，义翘神州早已深扎行业15年，成为国内最早从事生物药研发的企业之一。“生物制药有自己的客观规律，需要长时间积累，就像怀胎十月一样，不能请十个妇女一个月把孩子生下来”。正是有这份笃定，谢良志没有寻求“捷径”，而是十五年如一日“打地基”——自建团队、摸索工艺、总结经验、逐步改进、精益求精。15年后，才有我们今天在亦庄看到的这个600多人的义翘神州——包含了从原料生产、新药发现、成药性评价、临床前研究、中试生产、临床研究、规模化生产等完整体系的平台，有上百名在公司工作五年甚至十年以上的老员工。
“平台和人才团队是我们公司最大的价值”，谢良志说。15年的努力，只为打牢地基，为今后长足发展铺平道路。义翘神州目前有3个产品进入临床三期，未来5年每年将有2-3个产品进入临床研究，预计从2018年开始陆续有产品上市。“我们的产品都是自己的研发成果，自己的工艺，不会交由外包公司或购买成品，上中下游所有环节都亲自打造”，谢良志对此非常自豪，“这并非朝夕之间能完成的，需要突破种种技术难关，需要各种实验和数据积累”。
“我们做有价值的创新，不单纯为了创新而创新”。义翘在新药研发时会考量三个因素：第一能否筛选出好的分子；第二评价新药能否成药；第三与全球上市同类药品全盘比较是否有竞争优势。只有过了三道关，才值得花功夫和精力继续开发、临床研究和产业化。
总结义翘的发展策略，就是跟进加超越。目前不把first in class作为重点，不做无谓的创新，不冒风险做别人没做过的靶点，而是沿着国外已走过的路，保持跟进和超越，在原先基础上优化和改良，从me too、me better做到best in class。“这也是国外主流药企大都遵循的创新战略”，对于生物制药的历史和各大制药公司的状况，谢博士如数家珍，“不难发现一个规律，全球销售第一的生物药大多不是first in class，往往是相同靶点又有改进的第三个甚至是第四个上市品种。例如，默克开发第一个他汀类降血脂的药物洛伐他汀，瑞士山德士公司、诺华都先后推出他汀类新药，但现在销量第一的药物却是辉瑞研制的立普妥；还有治疗关节炎的药物阿达木单抗Humira，由美国艾伯维公司销售，目前销量排名第一，也是全球第三个上市产品。”
义翘的产品创新主要是两方面：一是工程技术的创新，比如目前正在临床三期的重组八因子。这个产品的分子专利是八十年代初的，早已过期，但因为分子量大、结构不稳定而被成为“最难生产的药品”，义翘神州却可以发挥自身的工程技术优势，从根本上解决全球过去几十年来供不应求的现状；二是me better和best in class产品。义翘神州的很多抗肿瘤和免疫系统疾病药物，已经在临床前和临床研究方面，显示出了比国外已上市药物更好的疗效。“一定要想清楚产品上市后竞争力在什么地方”，谢良志说，“如果疗效比不上已经上市的产品，那就会是负资产，不值得继续投入”。
但义翘也不缺乏first in class产品的创新能力。2013年，H7N9禽流感病毒爆发时，接到国家任务的义翘，放下自己的产品，全体员工共同努力，仅用了6个多月的时间，就完成了抗体发现、工艺开发、临床前研究的全过程，并在中试车间完成了1.5公斤的应急抗体药物战略储备——通常一个成熟的制药公司需要3-5年才能完成这一系列工作。这是一次综合性的“实战演习”，验证了义翘神州从新药发现、工艺开发到临床生产的一系列综合能力和团队敢于打硬仗的胆量。
成熟的平台确保义翘神州可以源源不断推出各种创新品种。除了已申报临床和处于临床阶段的5种产品外，公司的研发管线中还有近20种产品可以在未来数年申报临床，其中不乏真正的重磅产品（预期销售超过10亿美元的产品）， 比如重组八因子和14价HPV疫苗。
重组八因子：解决全球血友病患者的需求
全球大约有近40万血友病患者，中国有6、7万患者，其中85%是甲型血友病患者。八因子是甲型血友病患者的特效药和必备药，一旦用药不够，病人将会出血难止、疼痛难忍，甚至有残疾、死亡的风险。但这样的救命药，却因为工艺复杂、生产难度高，在全球一直供应不求，供需矛盾巨大，并且价格极其昂贵（美国病人平均每年治疗费用20~30万美元）。
“该产品是所有药品中公认的生产难度最高的品种，有不稳定、易降解等复杂因素，全球至今没有谁能一家独大实现垄断。我国主要依赖血浆或进口，义翘神州15年前开始立项，是国内最早从事重组八因子产业化的药企。”经过十多年的努力，义翘神州攻克了无数技术难关，终于在工艺上获得了质的突破，即将投产的生产线将达到百亿国际单位的年产能。谢博士表示，义翘神州的重组八因子一旦上市，不仅将完全满足国内所需，还完全可以满足全球任何国家患者的用药需求，大幅度提高患者的用药量并降低患者的经济负担。
14价HPV疫苗：做最后一代产品
HPV病毒是引起宫颈癌的元凶。我国每年约有新发病例13万人，是仅次于乳腺癌的第二大高发癌症，甚至80%的女性一生中都可能感染HPV。全球已上市的HPV疫苗包括第一代的GSK2价疫苗、默克4价疫苗，以及第二代的默克9价疫苗，其中，GSK的2价疫苗已于2016年、默克4价疫苗今年5月获批在中国上市。
“我们尽量不做门槛比较低的产品”，这是谢博士经常说的话。义翘研发的是第三代14价疫苗，涵括了WHO公布的全部12个高危致癌病毒亚型，以及两个针对尖锐湿疣的亚型，能预防超过96%的宫颈癌和90%的尖锐湿疣，经过十年的临床前开发，近期即将申报临床。一旦成功，义翘的疫苗“将成为宫颈癌疫苗的最后一代产品”。“价数越高，生产成本和难度、复杂度也越高，因为14合1的疫苗，相当于将14种药集中到一个疫苗上，挑战性非常大”，谢博士解释。
“我们的很多产品，包括宫颈癌疫苗和重组八因子，都是面向全球市场的，在世界范围内也极具竞争实力。我们独家的新药或疗效更好的品种还有很多，目前都处于不同研发或临床阶段。”谢博士介绍。
依靠为跨国制药企业提供高端技术服务和高端科研试剂的收入、严格的成本控制和超高的工作效率，谢博士带领义翘神州走过了前15年，建设了近4万平米的实验室和厂房，培养了600多人的团队。
“15年没做出一个新药的药企，在国际上比比皆是，非常正常。但在国内就难以生存，资本市场不允许研发型企业上市，投资者认识不到研发平台的价值，国内也缺乏估值方法和退出渠道。”谢博士坦言，但真正要做好一个国际一流的生物制药公司，10年、20年远远不够，甚至需要50年、100年的时间。义翘神州有三个“十年规划”：第一个十年打地基；第二个十年做品种，满足国内老百姓所需；第三个十年，把中国新药带向世界。“有些品种未来5~10年肯定会打进国际主流市场。”他告诉贝壳社。
谈及义翘神州为新药已投入多少资金，谢博士表示，没算过。15年了，只有时间知道。“中国这么多人，药物需求是刚性的。默克的创始人说过，做药是为了人，不是为利润。”也许，正是因为有这份淡定，有数百人的甘于寂寞，才能成就义翘的今天和更美好的明天吧。
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