全球生物制药2018年年度盘点：生物科技股总体下跌，成败取决于在研管线

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来源丨动脉新医药

作者丨曹弦

2019年2月，Evaluate发布了年度报告《回顾2018年制药业、生物技术和医疗技术》，报告从全球视野，多个维度解析了2018年全球制药、生物技术和医疗技术行业的跌宕起伏，动脉新医药对其进行编译整理，以下是报告正文：

制药业、生物技术和医疗技术2018年的整体回顾

回顾2018年，很明显，这一年是生物制药公司的一个动荡的年份。相比之下，医疗科技行业相对平静。

对许多药企来说，2018年的失意之处包括年初意欲收购的活动未能取得进展；在火热的免疫肿瘤学研究领域，临床研究正处于爆发式增长，但并无明显的进展；而对于商业化阶段的公司来说，药品面临降价的压力，以及高药价所带来的日益增长的负面影响。

去年年底，宏观经济产生了较大的问题，这带来的影响是，抹平了生物技术行业前9个月来的股市涨幅。但大型制药公司仍处于安全的避风港，同时，医疗科技公司也成功避免了大部分损失。

2017年之后的2018年，医疗器械行业完成的收购交易数量也大幅下降，私募股权机构的交易靠前。平静的医疗科技并购市场对该行业的其它方面产生了连锁反应。今年以来，无论是从融资轮次还是融资金额来看，风险投资交易数量都在稳步下降。今年的融资数据显示，资本对数字健康企业表现出浓厚的兴趣，从这些公司的相对较快的发展速度以及被当作大型企业的重要收购目标中，可以看出来这一趋势。

与药物研发领域相反的是，风投行业在2018年迎来了辉煌的一年，他们向全球生物制药企业投资了168亿美元。而到2018年年底，投资增速明显放缓，但私募行业仍保持健康成长，这在很大程度上得益于新股公开发行旺盛的市场需求。

去年生物科技IPO也创下了新的纪录，股权投资者对医疗科技公司也表现出浓厚的兴趣。有趣的是，在股市普遍低迷的第四季度，器械行业的交易却创下新高。

2018年，FDA批准创新药物的数量再次创造了纪录。与此同时，获批的高风险器械数量较2017年的总数大幅下降，与之相对应的是FDA一再强调加强该类器械的监管力度。但通过de novo途径出售的低风险器械的批准增加，这在某种程度上弥补了这一缺陷。

报告对去年生物制药和医疗科技公司发展的主要数据进行了汇总，总体来说，行业发展呈健康而非疲弱的迹象。虽然2018年设定的一些标准很难超越，但许多领域的企业已经为下一个年份的强劲发展打好了基础。

2018年大型药企的沉浮：百时美施贵宝市值大跌，礼来成行业“灯塔”企业

今年9月之前，生物科技股票的走势较为稳健。随着第四季度大盘指数下跌，生物科技等高风险股票遭受了较大的打击：与之紧密联系的纳斯达克生物科技指数(NBI)在过去3个月下跌了五分之一，对该行业的投资者来说，这是一个非常痛苦的年终。

年底的经济衰退，使得NBI九个月来15%的涨幅变成了年底9%的跌幅。大型制药公司因此恢复了其避风港的传统角色。

当然，一切都是相对的。例如，标准普尔制药指数(S&P Pharmaceuticals index)全年仅增长了5%，这一微不足道的涨幅令人印象深刻，因为2018年年底所有其他关键的生物制药指数要么持平，要么出现亏损。

此外，尽管投资者成功避免了风险，但宏观经济问题也导致英国富时100指数（FTSE-100）和欧元斯托克50指数（Eurostoxx 50 Index）的下跌均超过10%，截至9月底，日本股市累计上涨17%，但事实上，这已是去年第四季度股市暴跌18%的峰值。

如果说有哪一家公司应该为此负责，那就是该指数的最大成分股之一——武田制药。武田制药以640亿美元收购了夏尔（Shire），因而成为除大型制药公司以外最大的市值破坏者，其股价今年下跌42%，市值蒸发200亿美元。

另一方面，夏尔的市值却因此上涨了60亿美元。很显然，武田制药正面临一场更广泛的信任危机。与此同时，拜耳也因为收购孟山都(Monsanto)而受到沉重打击。

新基（Celgene）的表现令人遗憾，今年1月，百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb) 以740亿美元收购这家大型生物科技公司，这一价格比Celgene的最高估值低35%。这表明，尽管第四季度股价下跌，但仍在一些公司的承受范围之内。

大型制药公司（市值250亿美元以上的）12月涨幅和跌幅Top3

在市值下跌的大型企业中，吉利德(Gilead)和诺和诺德(Novo Nordisk)今年分别下跌13%和11%。而安进得益于100亿美元的股票回购方案，股票涨幅进入前三。但实际上，其市值在2018年缩水了1%。

那么那些处于安全避风港的大型制药公司呢？曾经不被看好的企业，比如礼来(Lilly)和辉瑞(Pfizer)，如今已成为该行业投资回报最高的“灯塔”企业。就连葛兰素史克 (GSK)今年市值也上涨了13%。

与此同时，美国默克公司（Merck & Co）的股价变化也表明，该公司在免疫肿瘤学肺癌治疗领域的主导地位日益增强。当然，这与百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的收购和罗氏(Roche)的衰落密切相关的。前者被迫进行了大规模合并，但后者在拥有潜力巨大的增长动力点（Ocrevus and Hemlibra）的情况下，依然衰落的结局也令人惊讶。

强生股价下跌8%是由于去年12月的灾难性事件，当时路透社的一篇报道指责强生的消费者部门隐瞒了婴儿爽身粉中含有石棉的事实。

而进入2019年，这些最大的制药企业的关键问题是，药价上涨对提高公司的业绩的影响能有多久？

2018年大型生物制药企业市值涨幅和跌幅Top3

2018年中型企业的市值跌宕——成败取决于在研管线

年底股市的剧烈动荡，导致一些意想不到的公司在中小型生物制药(biopharma)排行榜上拔得头筹。其中，以Sumitomo Dainippon Pharma为首的日本企业集团是2018年中等市值股涨幅最大的公司。

抑郁症药物Latuda专利纠纷的解决，将潜在的仿制药竞争推迟到2023年，这也推动Sumitomo Dainippon制药的股价在11月底上涨。这一利好消息使该公司股价甚至超过了前9个月表现最好的Eisai。2018年，尽管Eisai的阿尔茨海默氏症(Alzheimer ') BAN2401项目数据存在争议，但目前该项目披露的乐观数据也让Eisai股价上涨。

在中等市值成长型企业中，唯一一家非日本企业是Ipsen，该公司得益于与Exelixis就 Cabometyx（卡博替尼）的合作，有迹象表明，该公司有意在肿瘤学领域扩展管线，并扩展业务至美国市场。

下跌幅度较大的公司通常都有临床试验失败，或战略失误的问题。领跌的公司是Perrigo，该公司出人意料的管理层变动、业务部门分拆，以及爱尔兰当局的年终税单，使其成为股价跌幅最大的中型企业。  

Alkermes的抑郁症药物ALKS 5461屡遭挫折，最近一次挫折是FDA咨询委员会在11月药物审查中投票否决。另外，随着其承诺上市的药物NKTR-214的陨落，Nektar的股价暴跌。

2018年中型药企（市值约50亿-250亿美元）市值涨幅和跌幅Top5

小型药企：生物技术领域的巨大收益可能很短暂

在小型药企中，Amarin显然是赢家：其产品Vascepa出乎意料的大卖，该产品在Reduce-It研究中表现出治疗心血管疾病的良好疗效，这为公司增加了超30亿美元的市值。

Sanbio的在研数据显示，其干细胞项目SB623在创伤性脑损伤患者中疗效良好。这家公司是一个很好的案例，说明了为什么生物技术领域的巨大收益可能是短暂的:今年1月的一次中风试验的失败，抹去了Sanbio近四分之三的市值，这意味着该公司很可能成为2019年市值跌幅最大的公司之一。

去年，这一现象也发生在临床试验和商业化失败的公司。

比如，协和（Synergy）的核心药物，治疗便秘的药物Trulance研发失败后，公司就破产了；Faron的核心药物Traumakine在呼吸窘迫综合征中没有显示出理想疗效；Celldex的glembatumumab vedotin在三阴性乳腺癌的试验中失败，公司不得不停止所有的研发。

2018年小型药企（市值2.5亿-50亿美元）市值涨幅和跌幅Top5

低迷的企业收购和授权交易市场

在2019年的头几周，Celgene和Loxo Oncology两家公司的重大收购可能让许多人忘记了去年平静的生物制药并购市场。毫无疑问，2018年的收购市场是低迷的:即便是在金融危机后的那些年，制药行业的并购和授权的交易数量也超过了2018年。

回顾EvaluatePharma的历史数据，我们可以看到2018年并购交易放缓的程度。当然，巨额并购会产生泡沫。2018年，武田的收购大力推动了生物制药的并购法案的完善。然而，真正反映并购活动水平的是交易量。

2009-2018生物制药领域的并购与收购事件

从上图可以看出，生物制药行业在2016年进入了低迷时期，这是由于2014年及2015年的泡沫经济，这并不令人意外。值得注意的是，最近的并购交易事件似乎集中在今年头几个月。在每年1月举行的JP Morgan和Healthcare conference上，赢得各大媒体的关注，这或许就是年初并购交易频繁的原因之一。

那些认为并购和收购交易终将再次大量发生的人可能应该警醒，过去三年虽然并购收购交易的繁花盛开，但随后迎来市场寒冬，这令人印象深刻。

2018年最重大的并购新闻是武田对Shire的并购。虽然它发生在第一季度，但直到5月才被正式认可。

2019年，大家认为制药企业的市值将会被重新修正。但是，作为生物制药领域并购活动最积极的企业之一Celgene，被BMS收购，多少有些负面影响:这家生物科技公司在2018年达成了两笔最大的交易，分别是收购Juno Therapeutics和Impact Biomedicines。

生物医药市场可能还有很多其他有意欲并购或收购的企业。然而，值得关注的指标是未来几个月发生的并购或收购的交易数量。只有这样才能表明，潜在需求是否真的在回升。

2018年完成的最大的并购或收购

低估“生物美元”价值，授权交易或将上涨

去年的投资者群体中，风险投资公司的表现还算令人满意：他们投资的初创企业多被收购。

与2017年相比，2018年有更多的药物研发以更高的价格被收购，尽管这种药物研发的收购活动仍低于2015-2016年的峰值水平。然而，考虑到2018年的并购市场趋势，这仍然是值得高兴的，并将在一定程度上证明VC投下的巨额资金押对了赛道。

2014年-2018年的药物研发收购

签订许可协议是并购市场的一个附属产物，它是小型制药商非稀释性股权融资的一个重要来源。但令这些小型药企及其投资者担忧的是，去年，合同量降低至5年来的最低点。

且由于企业并购活动可能导致并购方资产估值偏高，因此并购活动减少。但这种分析只包括预先披露价值的授权交易，尤其是生物制药公司达成的重大许可协议。但这种授权交易通常忽略了从未实现的“生物美元”价值，而只关注交易的初始现金总额。

尽管下图中授权交易的趋势将在很大程度上代表整个市场，但由于忽略“生物美元”的价值，下图显示的交易数量低估了达成许可协议的真实水平。

2012年-2018年生物制药企业达成的授权交易（包括预付款和交易数量）

大宗交易的出现将不可避免地影响数据的趋势。例如，2017年，阿斯利康(Astrazeneca)就其Parp抑制剂Lynparza与默克公司(Merck & Co)开展合作，该项合作的最初的成本为16亿美元，这笔费用是自2010年以来的最高预付款；2018年，百时美施耐德(Bristol-Myers Squibb)斥资10亿美元收购Nektar旗下免疫肿瘤学项目hope NKTR-214，因而与2014年默克公司(Merck & Co)以10亿美元收购拜耳(Bayer)多项心血管项目部分所有权的交易并列，成为在研管线收购的排名第二的大宗交易。

这种大规模的交易可能会迅速提升企业一线在研管线的估值，而吸引巨额资金的往往是肿瘤领域的产品：10年来金额最大的5笔预付款中，有3笔是有关癌症药物的。2018年，竞争激烈的生物制药领域，发生的预付款金额比前几年的金额降低了，这为授权交易的下降提供了另一种解释。

如果2019年的并购交易不能像人们所希望的那样，从寒流中复苏，企业和投资者只能祈祷，今年增速明显放缓的授权交易数量只是短暂的。

对风险投资行业稍有了解的人都可以看出，2018年是风险投资辉煌的一年。在急剧增长的巨额融资的推动下，尽管融资数量降至10年来的最低水平，但全球制药商获得仍近170亿美元融资。

2018年，风险投资领域出现了前所未有的全行业投资活动高涨，生物制药也不例外。尽管如此，许多人仍然认为2018年的历史不会在2019年重演，这意味着2019年的重大问题是经济一定程度的放缓。

EvaluatePharm对以下制药数据的分析，只包括那些参与开发人类疾病疗法(生物技术风险投资中风险最高的领域)的公司，而不包括医学技术或基因组学等细分行业。

2013年-2018年生物制药行业全球风险投资

资本寒流之后，风险投资机构仍有余力，2019年资本将回归理性

预计今年的投资活动不会一落千丈。风险投资机构仍有充足的资金储备，并募集新资本。至少目前有部分企业已经开始IPO，这是资本退出的好兆头。与此同时，之前的并购分析显示，这些风险投资机构参投的初创企业是药企收购的主要目标。

然而，融资数量恢复到2015年和2016年的水平并非不可想象，从数据来看，这两年的融资情况仍相当可观。

但最近的融资高峰肯定不会长久，10月份股市的下跌及时提醒人们，全球牛市不会永远持续下去。鉴于此，投资者似乎采取了更为谨慎的立场，2019年第一季度的融资数据将受到广泛关注。

对于2018年药企融资分析显示，去年有37家药物开发商获得融资，每家筹资逾1亿美元，是2017年的两倍多。这表明，投资机构将资金稀释，分摊到更多的初创企业，单个初创企业难以获得大额的融资，这些初创企业的科研质量是2019年的另一大未知数。

当然，这个问题的答案需要更长的时间才能揭晓。与此同时，Moderna股价自上市以来的持续下跌表明，并非所有投资者对私人药企抱以极高的期望。

许多人认为，资本获取太过容易会对投资的质量产生不利影响。或许在2019年，资本将回归到理性。

2018年风险投资TOP10

2018年：生物技术企业IPO的丰收年

2018年也是生物技术企业上市的丰收年，活跃的生物制药IPO市场创造了多项新纪录：据EvaluatePharma的新股发行统计，去年新上市公司最高吸引了72.3亿美元资金，IPO平均值首次超过1亿美元。这一分析数据涵盖了所有在西方证券交易所上市的生物科技企业。

2012年-2018年生物技术IPO

2018年的季度趋势的调查数据中，几乎没有迹象提示第四季度的股市动荡。许多人认为，10月份的抛售将戳破生物制药的IPO泡沫，值得注意的是，去年IPO泡沫最大的两家上市公司Moderna和Allogene，在年底最后几个月泡沫最终消散了。

诚然，与前几个季度相比，第四季度确实出现了下滑，少数公司由于市场状况搁置了上市计划。还应该注意的是，Moderna的IPO占去年第四季度融资18亿美元的三分之一，如果这家公司没有逃过一劫，情况看起来会有些不妙。

Moderna的股价自去年12月IPO以来已大幅下跌，这家mRNA研究公司目前的估值低于其上一次私募融资时的水平。但是也可以认为，Moderna估值过高仅属个例，而非广泛的市场趋势。例如，Allogene自去年10月上市以来，其市值即将翻番。

事实上，几乎没有迹象表明，市场降温降低了投资者对生物技术新股的兴趣。许多新兴的药企正在筹备在2019年年初上市。虽然政府对此严加管控，但Alector和Gossamer Bio等公司估值都超过了10亿美元，这表明，公众投资者仍对生物技术行业抱以极大的兴趣。

FDA新批准再创纪录，新药定价走向何方？

2018年FDA批准了62种新药，考虑到每年同类产品的市场竞争潜力，这一新的批准纪录略有失色:2017年仍是近5年新药销售总额最高的年份。不过2018年批准的新药市场仍然值得期待，我们预测，2018年批准的新产品预计2023年销售额达240亿美元，这表明生物制药的研发仍处于良好状态。

2009-2018年FDA批准的新药数量及其销售额

据Evaluatepharma预测，2023年FDA批准的新药平均销售额为234亿美元，与2018年的销售总额相当。

要打破2017年的销售纪录，还需要一些时间。那一年，罗氏公司(Roche)的多发性硬化症治疗药物Ocrevus，赛诺菲和Regeneron公司的自身免疫抗体Dupixent问世，这两款重磅药物极大地提升了全年的销量。该分析包括FDA批准的所有药物（包括化药和生物药）。

从个别的批准来看，2018年FDA批准了整类偏头痛新药Aimovig、Emgality和Ajovy，以及17种肿瘤相关药物，和第一个RNA药物Onpattro。

2018年的平均审批时间略有下降（约为10.6个月），这是因为平均的标准评审周期缩短了。

但这些数据中我们发现，药物审评出现了一个潜在的、令人担忧的趋势:获得突破性疗法认定的药物并没有特别迅速地获得批准，其平均审批时间比那些获得优先审批的药物还要长。

最高优先级药物的审评明显放缓可能归因于数量的上升:在62种批准药物中，有31种获得了优先级审查，13种获得了突破性进展。

尽管如此，FDA的超速运转也帮助生物制药行业明显提高这几年的生产率。

今年有几种重磅药物正在等待审查，事实上，今年最值得期待的药物将是Alexion的另一个获FDA批准上市的药物 Ultomiris。

2019年特别值得注意的新药是两种基因疗法，这两种疗法都可以对以前难以治愈的疾病疗法带来突破性进展。今年5月，FDA将对诺华(Novartis)的治疗1型脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物 Zolgensma做出最终审评；而欧盟将在第二季度对蓝鸟(Bluebird)的治疗β地中海贫血症的药物低球蛋白(Lentiglobin)做出审评。

如果这些基因疗法通过了批准，下一个问题将是价格。这两种药物的销售额都有可能超过百万美元大关，这引发了药品定价的激烈争论。

到2019年，药品的可承受性仍将是一个非常现实的问题。尽管生物制药企业在一些需求巨大、但尚未得到满足的领域进行创新研发，但在定价方面的却进展缓慢。如果医疗行业想让消费者接受这些昂贵的新技术和疗法，那么这种情况需要改变。

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