2019年度报告全文丨《最值得关注的药物预测》

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来源丨科睿唯安

翻译丨马乐伟

预计2019年进入市场并在2023年成为“重磅炸弹”的药物有7个。这些产品主要集中在“免疫”以及“遗传疾病”两个疾病领域。且大都获得了“孤儿药资格”和“突破性治疗地位”。

点击文末【阅读原文】，可下载中英文报告全文。

2019年最值得关注的药物介绍

4. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症新药：Ultomiris

2018年12月获FDA批准，曾获“孤儿药物资格”。该药是Alexion重磅炸弹产品Soliris的下一代产品，有效性方面非劣效于Soliris，但顺应性有了很大提升，市场潜力巨大。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的后天性血液疾病，每百万人中有1至5人发病。由于遗传缺陷，患者的红细胞容易被一种称为补体的物质破坏，导致血栓的形成，进而导致死亡或器官损害，症状主要包括呼吸及吞咽困难、严重贫血、疲劳、肾病和疼痛等。

Ultomiris

Alexion的Ultomiris 是PNH 领域重磅炸弹产品Soliris的下一代产品，Soliris和Ultomiris均为人源化单克隆抗体，通过与补体C5结合，抑制其裂解为C5a和C5b，阻断补体复合物C5b-9的形成，从而起到疾病治疗的作用。与Soliris每2周给药1次相比，Ultomiris每8周给药一次，顺应性有了很大提高。

2018年12月，FDA批准该药用于成年PNH患者的治疗，从提交上市申请到获批，Ultomiris仅用了6个月，比FDA完成优先审评的目标时间提前了2个月。2019年1月，该药已经在美国上市。截止发稿前，该药在欧盟和日本尚处于待批准状态。

Ultomiris在美国的批准基于两个III期临床试验（301和302试验）：

• 301试验表明，在未使用补体抑制剂的患者中，接受Ultomiris治疗的患者，73.6%无需输血，53.6%患者的乳酸脱氢酶水平达到正常化（乳酸脱氢酶为一种细胞损伤和破坏的标记物）。

• 302试验证实，从Soliris切换至Ultomiris时，Ultomiris非劣效于Soliris。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症的市场

2007年，FDA批准Soliris用于PNH的治疗，该药是第一个也是目前唯一一个用于PNH的药物。在一项名为TRIUMPH的临床试验中，49%的患者血红蛋白稳定，而使用安慰剂患者的这一指标为0。给药组与安慰剂组相比，乳酸脱氢酶下降了85.8%。来自TRIUMPH, SHEPHERD和X03-001的数据显示，给药组血栓事件（PNH患者最常见的死亡原因）的发生率减少了85%。

尽管PNH是一种非常罕见的疾病，但Soliris利用“孤儿药”的定价优势成就了其“重磅炸弹”的身份。2017年，Soliris的销售额高达31.4亿美金。Cortellis预测，该药2023年的销售额将突破37.8亿美金。Soliris的下一代产品Ultomiris，临床效果不逊Soliris，而且患者顺应性得到了很大的提高，市场占有率将更有优势。Cortellis预测，Ultomiris在2023年的销售额将达到19.3亿美金。患者从Soliris转换为Ultomiris时，Ultomiris非劣效于前者，这使Alexion能够鼓励患者从Soliris向Ultomiris切换；尽管其他公司开发的Soliris类似物已经处于临床后期，但Ultomiris凭借其在在给药周期及顺应性方面的优势，必将延续Soliris的“神话”。在Soliris的“阵地守护战”中，因为有了Ultomiris，Alexion似乎实现了战略性的胜利。

Ultomiris的竞争主要来自临床后期的其他补体抑制剂，比如Akari公司的Coversin、Apellis的APL-2、Achilion的Danicopan，以及Ra制药的Zilucoplan。

2017年3月，Coversin进入PNH的III期临床(AK581试验)。2018年6月，APL-2进入III期临床(PEGASUS试验)。Cortellis预测，以上两种药物将在2021年获批，获批的成功率分别为86%和81%。

Danicopan和Zilucoplan目前处于II期临床。据Cortellis预测，Danicopan在美国和欧盟的获批时间均为2022年，获批的成功率均为54%。市场方面，预计该药2023年的销售额为6.09亿美金；Zilucoplan在美国获批的时间同样为2022年（获批成功率为56%），在欧盟的获批时间为2023年(获批成功率为62%)，预计2023年Zilucoplan的销售额将突破1.54亿美金。

Ultomiris、Soliris、Danicopan、Zilucoplan

四种药物的市场预测

Source: Cortellis

5. 银屑病新药：Risankizumab

Risankizumab上市后，将与众多治疗手段展开激烈的竞争，如局部给药、光疗法和系统疗法，包括众多生物制剂及其生物类似物。

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病。由于皮肤细胞的非正常增长，细胞在皮肤表面积累，形成导致瘙痒和疼痛的鳞片和斑块。它是由免疫系统中的T淋巴细胞和中性粒细胞攻击健康的皮肤细胞引发的，深层次的作用机制目前尚不明确。该疾病的发病率在全球范围内存在较大差异，在大多数发达国家，发病率在1.5%到5%之间。

Risankizumab

Risankizumab是由勃林格殷格翰和艾伯维联合开发的一种单克隆抗体，通过抑制促炎细胞因子IL-23起效。Risankizumab的持有者分别于2018年4月和5月向美国和欧盟、日本递交了该药用于中度至重度斑块型银屑病的上市申请。也是在2018年5月，向日本递交了该药用于斑块型银屑病、银屑病关节炎、脓疱性银屑病和红皮病型银屑病的上市申请。Cortellis预测，该药在以上地区的获批时间为2019年上半年，获批的成功率均为95%。市场预测方面，预计2023年Risankizumab的销售额将突破17.4亿美金。

Risankizumab的上市时间及成功率预测

Source: Cortellis Analytics – Drug Timeline & Success Rates

Risankizumab的上市申请基于以下4个关键性的临床试验：ULTIMMA-1、ULTIMMA-2、IMMVENT和IMMhance。

ULTIMMA-1和ULTIMMA-2试验采用了阳性对照（强生的同类药物Stelara）及阴性对照（安慰剂）的方式评估了Risankizumab的有效性，试验的主要临床终点为：PASI90（银屑病皮肤面积和严重程度改善率不小于90%）和sPGA0/1（静态医师评估评分为“清除”或几乎“清除”）

Risankizumab在两个临床试验中表现强劲：

• 在ULTIMMA-1试验中，接受Risankizumab治疗的患者中有75%在第16周达到了PASI90，Risankizumab组、Stelara对照组、安慰剂组的 SPGA0/1分别为88%、63%和8%。

• 在ULTIMMA-2试验中，三组PASI90的成功率分别为75%、48%和2%，sPGA0/1的成功率分别为84%、62%和5%。
  

IMMvent试验将Risankizumab与Humira做了头对头的对比，数据显示：

• 第16周PASI90的达标率：Risankizumab vs. Humira = 72% vs. 47%。

• sPGA0/1达标率：Risankizumab vs. Humira = 84% vs. 60%。

将接受Risankizumab治疗且第28周PASI90达标的患者随机分为“停药组”和“维持治疗组”，停药组32周之后发作的患者重新采用Risankizumab治疗。结果显示，第52周sPGA0/1达标率：维持治疗组 vs. 停药组= 87% vs. 61%。

Risankizumab 4个关键性临床试验的

PASI90和sPGA 0/1对比情况

Source: Cortellis

适应症拓展方面，除银屑病外，Risankizumab在银屑病关节炎、哮喘、克罗恩病以及溃疡性结肠炎等方面均开展了临床试验。未来，这些适应症的获批将为其市场的增长提供新的动力。

银屑病市场

临床上，银屑病有多种治疗方式，如：局部治疗、光疗法、系统药物治疗等。非处方药中，常见有水杨酸、煤焦油等，这些药物具有悠久的银屑病治疗历史；处方药中，皮质类固醇，维甲酸和维生素D类似物等均为常用的外用药；除此之外，光疗法因具有较好的安全性、有效性、成本效益和较低的系统毒性和免疫抑制作用，目前也已成为治疗银屑病的重要手段；系统药物治疗方面，甲氨蝶呤因价格低廉，已经成为全球中度至重度银屑病的常用药，而最近几年才进入市场的阿普斯特在治疗轻度至中度银屑病的疗效方面也开始崭露头角，其疗效甚至优于生物药。

在银屑病生物药治疗领域。TNF抑制剂中的Humira及Enbrel占绝对主导地位，但由于以上两个药物的生物类似物已经上市，其较低的价格对品牌药市场可能会造成不小的冲击；IL-23抑制剂家族也是该领域不可忽视的参赛者。其中IL-12/IL-23抑制剂的First-in-Class药物Stelara、IL-23抑制剂Ilumya和Tremfya都是典型代表。值得强调的是，IL-17抑制剂也是银屑病领域的后起之秀。从作用机理上来看，IL-17为TNF和IL-23的下游靶点，具有更好的疗效，更少的不良反应以及更快的起效速度，诺华的Cosentyx在CLEAR临床试验中展现出的有效性优于Stelara，从侧面也体现了该靶点的优越性。

Risankizumab、Humira、Enbrel、Stelara、Ilumya、Tremfya、Cosentyx 七个药物的市场情况

Source: Cortellis

6. 花生过敏新药：AR-101

该领域的First-in-Class，曾获突破性治疗资格，预计上市后一段时间内不会有与之抗衡者。

花生过敏是最常见可能危及生命的食物过敏之一，仅在美国和欧洲就有大约600万人受影响。与其他食物过敏不同的是，花生过敏的严重程度通常不会随患者年龄的增长而降低，据统计，大约80%的花生过敏会终生存在。

花生存在于各种各样的食物中，大大增加了花生过敏的发病率。有研究表明，超过50%的患者在5年内对意外的花生接触产生过过敏反应。而不幸的是，目前临床上还没有针对花生过敏的治疗性药物，易发人群能做的是尽可能避免接触花生，如不小心产生了过敏反应，需及时注射肾上腺素。

Aimmune公司的AR-101是一种口服药物，含有一定数量的花生蛋白。为使患者对花生蛋白脱敏，诱导患者提高对花生的耐受性，该药的给药剂量在前几个月内需逐渐递增，当剂量达到一定程度之后，维持用药，保持对花生的耐受性。

2018年12月，基于Palisade、ARC00和Ramses三个临床试验，Aimmune向FDA递交了AR-101用于缓解4至17岁儿童和青少年花生过敏的上市申请，并申请了“优先审评”。Aimmune预计将于2019年上半年向欧盟递交AR-101的上市申请。Cortellis预测，AR-101在美国的获批时间为2019年11月，获批成功率为95%。预计该药在2019年上半年在欧盟提交上市申请。

为期1年的III期临床试验（Palisade试验）证明：接受“100mg或更少量花生蛋白（约1粒花生的三分之一） ”的剂量限制试验后。在诱导和维持剂量后，年龄在4至17岁的AR-101易感人群中：

• 600 mg花生蛋白的耐受剂量挑战试验中，AR-101组与安慰剂组的达标率分别为67.2%和4%。

• 1000 mg花生蛋白的耐受剂量挑战试验中，AR-101组与安慰剂组的达标率分别为50.3%和2.4%。

此外，与安慰剂相比，AR-101还显着减轻了花生过敏的症状。

花生过敏市场

尽管，近年来的一些研究表明，口服免疫疗法可诱导人体对食物过敏的耐受性，但即将成为该领域First-in-Class的AR-101，市场潜力不容小觑。Cortellis预计，2023年AR-101的销售额将突破11.7亿美金。

在适应症拓展方面，AR-101的策略是拓展适用人群的年龄范围。Palisade试验已经证明，该药未在成人群体中能展现显着的有效性，因此，向低年龄儿童群体拓展就成了AR-101的必然选择，这一点，从2018年12月开展的III期临床试验中可见一斑（POSEIDON试验，受试者：1至3岁的儿童）。有分析认为，较小的儿童之所有更容易经受食物过敏的风险，是因为与年龄较大的儿童及成人相比，他们识别食物过敏源及其含量的能力较低。而且，在幼儿园或学校期间，父母无法对他们进行有效的监护。

AR-101的竞争主要来源于两方面：

一方面，其他处于研发阶段的花生脱敏疗法是AR-101的必然竞争者。DBV科技公司的“Viaskin Peanut透皮疗法”是这类药物的典型代表。2018年10月，DBV科技公司向FDA提交了该疗法用于治疗4至11岁儿童花生过敏的上市申请。但FDA认为该公司所递交的资料中，生产工艺和质量控制数据不足。在与FDA讨论之后，该公司于2018年12月撤回了该上市申请，并启动了重新递交程序的准备工作。Cortellis预测，Viaskin Peanut获批成功率为26%。

另一方面，口服免疫疗法也是AR-101的潜在竞争对手，其中比较知名的有ProTA公司的益生菌和花生口服免疫疗法(PPOIT)和Camallergy公司的口服花生免疫疗法(CA-002)，截止发稿前，这两种疗法均处于III期临床准备阶段。

AR-101市场预测

Source: Cortellis

7. β地中海贫血新药：LentiGlobin

β地中海贫血缺陷（一种导致危及生命的贫血的血液疾病）的基因治疗药物，曾获孤儿药与突破疗法资格。市场上唯一直接的竞争是干细胞移植，但干细胞移植因为异体基因等问题，风险巨大。

β地中海贫血是一种遗传性疾病，它是由β珠蛋白（血红蛋白复合体的一半）减少或缺乏导致的威胁生命的贫血。贫血对促红细胞生成素的刺激作用又进一步导致骨骼畸形等生长代谢并发症。严重的β地中海贫血患者可能需终生定期输血，否则，大多数患者将死于幼儿期。然而，患者反复输血所导致铁超载，会进一步导致广泛的器官损害。因此，临床上定期输血的病人又必须进一步使用铁螯合疗法。该疾病的发病率在世界各地相差较大，每年大约有60000名患儿出生。

异基因造血干细胞(HSC)移植是治疗输血依赖型β地中海贫血的主要治疗手段。由于异基因的导入，该治疗手段风险巨大，比如：与治疗相关的死亡率、感染、移植物失败、异体排斥等。临床上，该治疗手段通常需要捐献者的干细胞与患者的基因及组织具有高度匹配性（一般需供体来源于兄弟姐妹）。

蓝鸟生物公司的LentiGlobin为该疾病的治疗提供了另一种选择。该疗法首先获取病人的自身细胞，经基因改造后，使其能产生功能性β-珠蛋白，然后再将经过改造的细胞重新导入病人体内。

β-珠蛋白基因有许多潜在的突变。其中，使β-珠蛋白产生减少的突变被称为β+，阻止基因产生β-珠蛋白的突变被称为β0。患者如果是完全的β0突变（纯合子β0：“β0/β0”），则体内无法产生β-珠蛋白。

针对输血依赖型β地中海贫血患者，LentiGlobin的上市策略是以“非β0/β0”基因型为突破口（即有一些β珠蛋白残留的患者）。2018年10月，基于HGB-204、HGB-205、HGB-207及LTF-303四个关键性临床试验数据，欧盟接受了该药用于“非β0/β0”青少年和成人治疗的注册资料。

2018年4月，发表的中期数据显示（数据来自HGB-204和 HGB-205两个临床试验）：在13例“非β0/β0”患者中，12例已无需依赖常规输血；且距上次输血的中位时间间隔为27个月。

Cortellis预测，LentiGlobin在欧盟预计2019年11月获批，获批成功率为88%。在美国，该药预计2021年2月获批，获批成功率为70%。市场方面，预计2023年LentiGlobin的市场将突破11.2亿美金。

LentiGlobin的上市时间及成功率预测

Source: Cortellis Analytics – Drug Timeline & Success Rates

β地中海贫血市场

β地中海贫血，是一个临床需求高度未满足的疾病领域。目前，临床上唯一治疗手段是干细胞移植，但该治疗方式两个主要缺陷非常明显：

• 干细胞捐献者的局限性；

• 异体基因细胞导致的风险。

LentiGlobin获批的适应症范围越广，未来的市场机会就越大。尽管LentiGlobin的持有者最初仅提交了该药用于“非β0/β0”基因型成人和青少年治疗的上市申请，但针对“β0/β0” 基因型患者的临床试验也在进行中。2018年4月公布的中期数据（基于HGB-204和HGB-205两个试验）显示：9名“β0/β0”基因型患者的平均输血量减少了73%，有2位病人无需输血。除此之外，2017年7月开始的HGB-212试验（III期）也在有条不紊的进行中。这些临床试验所积累的数据，都将是LentiGlobin的适应症不断向“β0/β0” 基因型β地中海贫血拓展的强有力基础。

竞争方面，与LentiGlobin作用机制相同的药物，目前均落后于LentiGlobin。其中最著名的当属Orchard的OTL-300，该药目前处于II期临床（TIGET-BTHAL试验）。Cortellis预测，OTL-300预计2023年在欧盟获批，获批成功率为70%。

除“β-珠蛋白基因修复”外，其他作用机制的转基因干细胞疗法也是LentiGlobin的潜在竞争对手。比如“BCL11A基因改造”，通过改造该基因使BCL11A基因抑制作用解除后，β-地中海贫血或者镰状细胞贫血患者就能够自主生成足够的血红蛋白。Vertex和CRISPR联合开发的CTX-001就是典型代表，该药目前开展的临床试验主要集中在两个适应症上：“β地中海贫血”（CTX001-111：2018年7月启动）和“镰状细胞病”（CTX001-121：2018年11月启动），目前两个试验均处于I/II期临床。无独有偶，Sangamo和Bioverativ的ST-400也已经于2018年5月进入β地中海贫血的I/II期临床试验（ST-400-01）。

LentiGlobin市场预测

Source: Cortellis

2018年最值的关注的药物，当前处于什么状态？

2018年初，Cortellis分析师预测2018年最值的关注的新药有12个，这些药物将在2018年进入市场，并在2022年成为“重磅炸弹”。正如预测的那样，截至目前，这12种药物已全部上市。从目前的销售预测来看，除1种药物外，其他11种药物在2022年的销售预期仍然是“重磅炸弹”级别。

Gilead的抗艾滋病毒药物Biktarvy（比克他韦+恩曲他滨+富马酸替诺福韦），其销售预测在《2018年最值得关注的药物》中位列前茅。该药物已于2018年2月在美国上市，2018年6月在欧盟获批，2018年7月在一些欧盟国家上市，2018年12月又在日本获批。该药的上市改变了全球艾滋病治疗的格局。2018年10月，美国和欧洲艾滋病毒治疗指南将Biktarvy列为HIV的一线用药，极大地增加了该药的市场潜力。Cortellis预测，该药2022年的销售额为56.8亿美金（去年同期的预测为37.2亿美金）。Gilead期望该药在全球成为对抗艾滋病毒的首选方案，帮助公司巩固其在抗病毒市场上的全球领先地位，并期望该药成为人类历史上最成功抗HIV药物。

截至《2018年最值得关注的药物》发表时，Roche及Chugai公司联合开发的Hemlibra已进入美国甲型血友病市场，用于“有VIII因子抑制剂物的甲型血友病”的治疗，并一举成为该领域近20年来第一个获批的新药。2018年10月，HemLibra又获FDA的额外批准，用于“无VIII因子抑制剂物的甲型血友病”的治疗，市场潜力进一步提升。2018年2月，欧盟批准了该药用于“有VIII因子抑制剂物的甲型血友病”的上市申请。3个月后，该药在日本获批。Cortellis预测，该药2022年的销售额将突破 27.5亿美金。

2018年初，Cortellis团队预测诺和诺德的Ozempic（索马鲁肽）在2022年的销售额将超过30亿美金。时隔一年，该销售预测维持不变。2018年2月，Ozempic在美国和欧盟获批，同年5月在日本获批。

《2018年最值得关注的药物》中，Erleada是首个获FDA批准的用于非转移性去势性前列腺癌药物，该药于2018年2月在美国获批，预计2022年的销售额为15.8亿美元。此外，该药在欧盟及日本的上市申请分别于2018年2月和 5月递交。

2017年12月，GSK开始向其分销商供应带状疱疹疫苗Shingrix。2018年3月，该药物在欧盟和日本获批。Shingrix有望成为全球带状疱疹疫苗领域的领导品牌。

对于罕见病“遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性”，该领域的Best-in-Class 药物Patisiran已经按计划于2018年8月和9月分别在美国和日本获批，并于2018年10月登陆欧盟市场。

GW制药的Epidiolex（植物提取的大麻二酚）于2018年11月登陆美国市场，用于伴有Lennox-Gastaut或Dravet综合征的癫痫治疗，也是全球首个含大麻二酚的抗癫痫药。2018年2月，GW制药向欧盟递交了该药的上市申请。

在偏头痛预防领域，Amgen和Novartis联合开发的 Aimovg是该领域第一个获批的新药，该药已分别于2018年5月和10月在美国和欧盟上市。

在遗传性血管水肿方面，作为顺应性更好的新一代治疗药物，Shire公司的Takhzyro分别于2018年8月和11月获FDA批准和欧盟批准。Cortellis分析师认为，该药在未来将主导遗传性血管水肿的全球市场。

疼痛性子宫内膜异位症的First-in-Class 药物Orilissa已经于2018年8月登陆美国市场。

Pfizer和Merck联合开发的II型糖尿病药物 Steglatro （埃格列净）于2018年1月登陆美国市场，并于2018年3月获欧盟批准。

阿片依赖辅助脱瘾领域，Indivior公司的Sublocade于2018年3月在美国上市，成了该领域名副其实的首款每月只需给药一次的丁丙诺啡注射剂.Cortellis分析师认为，该药的上市将给“药物辅助脱瘾治疗” 领域带来翻天覆地的变化。

展望

我们去年推出了《2018年最值得关注的药物》，这些药物正在各个治疗领域产生着重大的影响，“2019年最值的关注的7种新药”涵盖的药物种类广泛，并以“基因修饰”和“免疫调节”等为主题，这些先进的治疗技术，逐渐从概念设计走向临床使用，从侧面证明了近几十年来人类在生命科学领域的惊人进步，也展现了科学的迷人光彩。

说明：

本报告中的数据和分析源自Cortellis数据库，Cortellis是来自科睿唯安生命与科学的智能解决方案。包括Cortellis竞争情报、Cortellis交易情报、Cortellis监管情报、Cortellis临床试验情报和Cortellis上市时间和成功率预测。

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