科学家们发现机能失调的脑细胞是治疗阿尔茨海默病的潜在靶点

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科学家们首次在人类大脑中发现了一种罕见的潜在有毒的衰老细胞群，可以作为一种新的阿尔茨海默病治疗的靶点。

《每日科学》12月10日消息

这项研究发表在《自然-衰老》（Nature Aging）杂志上，由维克森林医学院（Wake Forest School of Medicine）老年学和老年医学助理教授、W.G. Hefner 退伍军人医疗中心的研究健康科学家 Miranda Orr 博士和德克萨斯大学（University of Texas）圣安东尼奥分校细胞系统和解剖学助理教授 Habil Zare 博士领导。该研究由美国退伍军人事务部（VA）和国家老龄化研究所（NIA）资助。

研究于2021年12月10日发表在《Nature Aging》杂志上

衰老的细胞是老弱病残的细胞，它们不能正确地自我修复，也没有在应该的时候死亡。相反，它们功能异常，并释放出杀死周围健康细胞和导致炎症的物质。随着时间的推移，它们继续在整个身体的组织中堆积，促成了衰老过程、神经认知能力下降和癌症。

Orr 在2018年进行的研究发现，衰老细胞在阿尔茨海默病的小鼠模型中积累，在那里它们促成了脑细胞损失、炎症和记忆障碍。当研究人员使用一种疗法来清除衰老细胞时，他们停止了疾病的发展和细胞的死亡。

Orr 说："然而，直到现在，我们还不知道衰老细胞在人脑中积累到什么程度，以及它们实际上是什么样子。"这有点像在干草堆中寻找传说中的针，只是我们不确定针是什么样子。

Miranda Orr将装有人脑组织的显微镜玻片放入GeoMx，以观察细胞

利用复杂的统计分析，研究小组能够评估大量的数据。他们总共从死于阿尔茨海默病的人的死后大脑中分析了数以万计的细胞。研究人员的计划是首先确定是否存在衰老细胞，然后确定其数量以及它们是什么类型的细胞。他们成功了。

研究小组发现，大约2%的脑细胞是衰老的，并且还确定了细胞的类型和特征。

研究结果表明，这些衰老的细胞是神经元，它们是大脑中处理信息的基本单位，是记忆的主力。它们也是在阿尔茨海默病中丧失的主要细胞。

接下来，Orr  的团队试图确定这些衰老的神经元是否有缠结，一种叫做tau的蛋白质的异常积累，在阿尔茨海默病中会在神经元内聚集。Orr 说，这些缠结与疾病的严重程度密切相关，这意味着个人大脑中的缠结越多，他们的记忆就越差。

研究人员发现，衰老的神经元不仅有缠结，而且它们重叠在一起，以至于很难区分它们。

人的脑组织用荧光标记物标记，以显示所有细胞(绿松石色)。罕见的衰老细胞群可以通过使用额外的标记来显现CDKN2D/P19(白色斑点)和TAU缠结(红色)来识别

最后，研究小组通过检查不同队列的阿尔茨海默病患者的死后脑组织样本验证了这些发现。

Orr 说："现在我们已经确定了大脑中的这些细胞，我们已经为许多可能性打开了大门，包括对阿尔茨海默病患者的治疗方案。”

Orr 正在启动一项由阿尔茨海默病药物发现基金会（ADDF）资助的300万美元的第二阶段临床试验，以测试清除患有轻度认知障碍（MCI）或早期阿尔茨海默病的老年人的衰老细胞的效果。该干预措施是由Orr在梅奥诊所（Mayo Clinic）的合作者发现的，包括施用一种重新利用的FDA批准的药物，旨在清除癌细胞，并与一种黄酮类化合物（一种植物衍生的抗氧化剂）相结合。

该疗法在阿尔茨海默病小鼠模型中效果良好，并在患有其他疾病的人类中被证明是安全的，正如维克森林医学院、德克萨斯大学圣安东尼奥分校和梅奥诊所的一个团队以前所报告的那样。Orr 说，这三个机构将再次合作进行ADDF资助的临床试验。

阿尔茨海默病药物发现基金会创始执行董事兼首席科学官 Howard Fillit 博士说：" Orr 博士的创新研究是针对导致阿尔茨海默病的众多潜在因素之一的一种令人兴奋的新方法。”

“ Orr 博士和她的团队正在为阿尔茨海默病的衰老疗法研究铺平道路，为潜在的治疗方法开辟了一个新靶点。这对该领域来说尤其令人兴奋，因为我们现在知道，我们将需要能够对抗随着年龄增长而出现问题的许多潜在生物过程的药物，例如有毒衰老细胞的积累，这些过程会导致阿尔茨海默病。”

创立于1902年的维克森林医学院

参考文献

Source：Wake Forest Baptist Medical Center

Scientists identify malfunctioning brain cells as potential target for Alzheimer’s treatment

Reference：

Dehkordi, S.K., Walker, J., Sah, E. et al. Profiling senescent cells in human brains reveals neurons with CDKN2D/p19 and tau neuropathology. Nat Aging (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00142-3

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