大脑中的血管渗漏是阿尔茨海默病的罪魁祸首吗？

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阿尔茨海默病是一个巨大的问题，随着人口的老龄化，这个问题只会越来越大。据阿尔茨海默病协会称，超过600万美国人患有阿尔茨海默病，每3个老年人中就有1人将会死于此病。到 2050 年，阿尔茨海默病的成本（目前估计为 3,550 亿美元）将上升到 1.1 万亿美元。

造成如此巨大和昂贵问题的原因之一，是否可以追溯到人体最微小血管中的细胞？

南卡罗来纳医科大学3月9日消息

南卡罗来纳医科大学（Medical University of South Carolina ，MUSC）的一个研究小组在《分子治疗》（Molecular Therapy）杂志上发表的一项新研究表明，答案是肯定的。由病理学和检验医学系副教授 Hongkuan Fan 博士领导的研究小组发现，在死于阿尔茨海默病的人的大脑中，这些被称为周细胞的细胞较少。他们还发现 Fli-1 的水平较高，这是一种最常见于血细胞中的蛋白质，被认为控制着它们的发育。

研究于2022年1月23日发表在《Molecular Therapy》（最新影响因子：11.454）杂志上

当研究小组在阿尔茨海默病的小鼠模型中阻断或抑制 Fli-1 的作用时，小鼠的记忆力得到改善。阻断该蛋白还能阻止免疫细胞渗入大脑并引起炎症，而炎症是阿尔茨海默病的一个标志物。阻断 Fli-1 可能是治疗阿尔茨海默病和其他失智症的一种有希望的新方法。

Fan 博士说：“我们对这些数据感到非常兴奋，因为它们表明 Fli-1 可能是阿尔茨海默病的一个新治疗靶点。”

Hongkuan Fan 博士

我们迫切需要更好的治疗阿尔茨海默病的方法。大多数现有的阿尔茨海默病疗法只是治标不治本。

人们早就知道，有血管问题，或心脏血管问题的人，患阿尔茨海默病和其他失智症的风险会增加。这些人包括有过心脏病发作的人，或有糖尿病或高血压或高胆固醇血症的人。

这并不奇怪，因为大脑渴望得到氧。当它没有得到足够的氧时，由于血流不足，它的细胞就不能很好地发挥作用，并可能开始死亡。

在被称为毛细血管的微小血管壁内，周细胞确保大脑的能量和废物排放需求得到满足。

毛细血管（右侧浅粉色的为周细胞）

“毛细血管是所有活动的地方，”细胞和分子药理学杰出大学教授、医学博士 Perry Halushka 说，“它是所有这些交流真正发生的地方。”

周细胞还有助于构成血脑屏障，防止血液中的杂质和免疫细胞到达大脑。它们还帮助清除大脑中的 β-淀粉样蛋白，已知它是阿尔茨海默病的罪魁祸首。

当周细胞丢失时，免疫细胞和杂质开始渗入大脑，导致其发炎并最终导致细胞死亡和心智功能下降。

Halushka 说：“周细胞在失智症中发挥的作用可能比人们最初想象的要重要得多。这在老龄人口中尤其如此，血管性失智将成为一个更大的问题。”

Perry Halushka 教授

在南卡罗来纳州临床与转化研究所（South Carolina Clinical & Translational Research Institute）的资助下，MUSC团队利用卡罗尔·坎贝尔神经病理学实验室(Carroll A. Campbell, Jr. Neuropathology Laboratory)的脑库资源，对死于阿尔茨海默病的人的大脑进行了研究。

“研究人类大脑的机会对该机构和所有类型的大脑疾病的研究来说都是一笔非凡的财富，而不仅仅是阿尔茨海默病，” Halushka 说。

MUSC团队发现，死于阿尔茨海默病的人的大脑中海马体的周细胞比健康大脑少34%，海马体是大脑中与学习和记忆有关的部分。其余的周细胞具有更高水平的 Fli-1。

研究小组随后表明，阿尔茨海默病的动物模型也显示出海马区的周细胞损失， Fli-1 增加，记忆受损。阻断 Fli-1 改善了小鼠在旨在评估记忆的行为测试中的表现。

Halushka 说：“最令人兴奋的发现是，Fli-1 抑制剂实际上改善了动物模型的认知缺陷，因为，最终，这是唯一重要的事情。”

研究小组还发现，阻断小鼠体内的 Fli-1 有助于防止周细胞流失，保护血脑屏障的完整性，以及减少 β-淀粉样蛋白的堆积。

Fan 博士说：“我们没有想到在小鼠身上会有如此深远的影响，但令我们惊讶的是，该抑制剂真的起了作用。”

MUSC团队的下一步是开发一种可以使 Fli-1 沉默的RNA，从而减少导致阿尔茨海默病细胞死亡的大脑炎症。目标不是消除 Fli-1，因为它在体内发挥着重要作用，而是将其维持在健康水平。

Halushka 说：“令人兴奋的是，这可能是治疗阿尔茨海默病的一种新思路，这在以前是从未想过的。这项研究为潜在的治疗靶点开辟了一个全新的领域，不仅仅是Fli-1，还有周细胞本身。”

创立于1824年的南卡罗莱纳医科大学

参考文献

Source：Medical University of South Carolina

Could leaky blood vessels in the brain be a culprit in Alzheimer’s disease?

Reference：

Pengfei Li, Yan Wu, Eric D. Hamlett, Andrew J. Goodwin, Perry V. Halushka, Steven L. Carroll, Meng Liu, Hongkuan Fan. Suppression of Fli-1 protects against pericyte loss and cognitive deficits in Alzheimer's disease. Molecular Therapy, 2022; DOI: 10.1016/j.ymthe.2022.01.023

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