阿尔茨海默病会导致细胞过热就像“煎鸡蛋”一样

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研究人员已经证明，与阿尔茨海默病有关的两种关键蛋白质之一 β-淀粉样蛋白的聚集会导致细胞过热，就像“煎鸡蛋”一样。

剑桥大学5月31日消息

来自剑桥大学（University of Cambridge）的研究人员使用足够小和敏感的传感器来检测单个细胞内的温度变化，并发现当 β-淀粉样蛋白错误折叠和聚集在一起时，它会导致细胞过热。

在一项使用人类细胞系的实验中，研究人员发现 β-淀粉样蛋白聚集释放的热量可能会导致其他健康的 β-淀粉样蛋白聚集，导致越来越多的聚集物形成。

在同一系列实验中，研究人员还表明，添加一种药物化合物，可以阻止 β-淀粉样蛋白聚集，降低细胞温度。实验还表明，该化合物具有治疗阿尔茨海默病的潜力，尽管首先需要大量的测试和临床试验。

研究人员表示，他们的试验可以用作阿尔茨海默病的诊断工具。研究结果发表在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上。

研究于2022年5月30日发表在《Journal of the American Chemical Society》（最新影响因子：15.419）杂志上

据估计，阿尔茨海默病影响着全球 4,400 万人，目前还没有有效的诊断或治疗方法。在阿尔茨海默病中，β-淀粉样蛋白和另一种称为 tau 蛋白的蛋白质堆积成斑块和缠结（统称为聚集体）导致脑细胞死亡和大脑萎缩。这会导致记忆丧失、性格变化和难以执行日常功能。

这是一种很难研究的疾病，因为它发展了几十年，只有在检查死后的脑组织样本后才能给出明确的诊断。目前尚不清楚细胞内的何种生化变化导致 β-淀粉样蛋白聚集。

在剑桥大学化学工程与生物技术系 Gabriele Kaminski Schierle 教授的研究小组中，他们一直在研究温度与人类细胞中 β-淀粉样蛋白聚集之间的可能联系。

Gabriele Kaminski Schierle 教授

研究细胞内温度变化的领域被称为细胞内生热作用（intracellular thermogenesis）。这是一个新的富有挑战性的领域：科学家们已经开发出了可以测量温度变化的传感器，但还没有人试图用这些传感器来研究阿尔茨海默病等疾病。

该研究的第一作者 Chyi Wei Chung 说：“生热作用与细胞应激有关，这可能会促进进一步的聚集。我们认为，当细胞中出现失衡时，比如 β-淀粉样蛋白浓度略高并开始积累时，细胞温度就会升高。”

该研究的负责人 Kaminski Schierle 说：“让细胞过热就像煎鸡蛋一样，随着温度的升高，蛋白质开始聚集在一起，失去功能。”

研究人员使用被称为荧光聚合物温度计（fluorescent polymeric thermometers，FPTs）的微型温度传感器来研究聚集和温度之间的联系。他们将 β-淀粉样蛋白添加到人类细胞系中以启动聚集过程，并使用一种称为 FCCP 的化学物质作为对照，因为已知它会诱导温度升高。

他们发现，当 β-淀粉样蛋白开始形成被称为原纤维的线状聚集体时，细胞的平均温度开始上升。与未添加任何 β-淀粉样蛋白的细胞相比，细胞温度的升高是显著的。

“当原纤维开始伸长时，它们会以热的形式释放能量，” Kaminski Schierle 说，“ β-淀粉样蛋白聚集需要大量的能量来进行，但一旦聚集过程开始，它会加速并释放更多的热量，从而形成更多的聚集物。”

Chung说：“一旦聚集物形成，它们可以离开细胞，被邻近的细胞吸收，感染这些细胞中健康的 β-淀粉样蛋白。以前从来没有人证明过温度和活细胞聚集之间的这种联系。”

通过使用一种抑制 β-淀粉样蛋白聚集的药物，研究人员能够确定原纤维是生热作用的原因。此前，人们不知道是蛋白质聚集还是线粒体(为细胞提供能量的“电池”)的潜在损伤导致了这一现象。

研究人员还发现，细胞温度的升高可以通过使用聚合抑制剂 MJ040X 来缓解，这突出了它作为治疗阿尔茨海默病的潜力。

实验室实验得到了计算模型的补充，该模型描述了 β-淀粉样蛋白在细胞内环境中可能发生的情况以及为什么它可能导致细胞内温度升高。研究人员希望他们的工作能够激发新的研究，结合不同的生理相关参数。

创立于1209年的英国剑桥大学

参考文献

Source：University of Cambridge

Alzheimer’s disease causes cells to overheat and ‘fry like eggs’

Reference：

Chung CW, Stephens AD, Konno T, et al. Intracellular Aβ42 aggregation leads to cellular thermogenesis. J Am Chem Soc. 2022. doi: 10.1021/jacs.2c03599

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