研究人员深入了解了使个体易患阿尔茨海默病的遗传和分子机制

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一项新研究让我们更好地了解了小胶质细胞功能所涉及的分子和遗传机制。

《EurekAlert》8月5日消息

西奈山医疗系统（Mount Sinai ）的研究人员对人类小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）的遗传和分子机制有了前所未有的了解，这可以为它们如何促进阿尔茨海默病 (AD) 的发生和进展提供有价值的见解。该团队的研究结果发表在《自然-遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

研究于2022年8月5日发表在《Nature Genetics》（最新影响因子：41.307）杂志上

研究人员使用通过活检或尸检从 150 名捐赠者处采集的新鲜人脑组织，确定了 21 个候选风险基因，并强调了一个 SPI1 基因，它是小胶质细胞和 AD 风险的潜在关键调节因子。

“我们的研究是迄今为止最大的人类新鲜组织小胶质细胞分析，对可能使某人易患阿尔茨海默病的遗传风险因素进行了分析，”西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）精神病学、遗传和基因组科学教授、疾病神经基因组学中心主任、医学博士 Panos Roussos  说，“通过更好地了解小胶质细胞功能所涉及的分子和遗传机制，我们能够更好地揭示控制该功能并促成 AD 的调控图景。反过来，这些知识可以为目前尚无有效治疗方法的疾病的新型治疗干预铺平道路。”

Panos Roussos 博士

小胶质细胞主要负责大脑中的免疫反应，对神经元的发育和维持也至关重要。虽然以前的研究，包括在西奈山的一些研究，已经确定小胶质细胞在阿尔茨海默病的遗传风险和发展中发挥着关键作用，但人们对这种情况如何发生的表观遗传机制知之甚少。由于小胶质细胞很难在人脑中分离出来，因此之前的大多数研究都使用了基于动物或细胞系的模型，这些模型并不能反映大脑中小胶质细胞功能的真正复杂性。另一个挑战是将 AD 遗传风险变异与特定分子功能联系起来，因为这些风险因素经常出现在基因组的非编码部分（过去称为“垃圾 DNA”），这更难以研究。

西奈山团队的解决方案是通过四个大脑生物储存库（其中三个在西奈山，另一个来自拉什大学医学中心/拉什阿尔茨海默病中心）之间的合作，从活检或尸检中获取新鲜的脑组织。“使用来自这些来源的总共 150 个样本，我们能够分离出高质量的小胶质细胞，通过反映健康和神经退行性疾病患者中小胶质细胞的整套调控成分，这为遗传调控提供了前所未有的见解，” Roussos  博士解释说。

这一过程（比较来自 AD 和健康老年患者样本的表观遗传、基因表达和遗传信息）使研究人员能够全面描述小胶质细胞的功能在人类中是如何受到基因调控的。作为他们统计分析的一部分，他们扩展了先前全基因组关联研究的结果，以将已确定的 AD 易感遗传变异与特定的 DNA 调控序列和已知其失调直接导致疾病发展的基因联系起来。他们进一步将细胞范围的调节机制描述为一种识别参与小胶质细胞活动特定方面的遗传区域的方法。

从他们的调查中，科学家们获得了关于 SPI1 基因的新知识，该基因是调节与 AD 遗传相关的其他转录因子和基因网络的主要小胶质细胞转录因子。该团队正在生成的数据对于破译小胶质细胞在其中发挥作用的其他神经退行性疾病背后的分子和遗传奥秘也很重要，包括帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症。

Roussos  博士承认，他的团队还有很多工作要做，以充分了解已识别的基因如何促进阿尔茨海默病的发生和进展，以及如何将它们作为新疗法的靶点。不过，他的小胶质细胞实验室使用高度精密的仪器进行的单细胞分析结果让他深受鼓舞，这些仪器揭示了大脑中不同类型的免疫细胞及其周围与神经退行性疾病相关的独特相互作用。“通过我们的单细胞数据，我们看到了非常令人兴奋的结果，” Roussos  博士报告说，“这让我们更接近于了解阿尔茨海默病等遗传性疾病的基因驱动变异和细胞特异性相互作用。”

创立于1852年的西奈山医院

参考文献

Source：The Mount Sinai Hospital / Mount Sinai School of Medicine

Researchers gain insights into the genetic and molecular machinery that predisposes individuals to Alzheimer's disease

Reference：

Kosoy, R., Fullard, J.F., Zeng, B. et al. Genetics of the human microglia regulome refines Alzheimer’s disease risk loci. Nat Genet 54, 1145–1154 (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01149-1

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