科学家揭示了阿尔茨海默病风险基因如何导致疾病的新见解

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一项新研究发现了一种已知的阿尔茨海默病风险基因与血液中一种名为乳糖神经酰胺的分子水平的改变之间的联系，为这种疾病的潜在机制提供了新的见解，并可能为未来的药物研发提供新靶点。

英国失智症研究所

10月24日消息

研究人员发现了一种可能与阿尔茨海默病有关的新的生物通路，该研究由帝国理工学院（Imperial College London）英国失智症研究所（UK DRI）的 Paul Elliott 教授领导。这些发现发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS)上，为这种疾病的潜在机制提供了新的见解，并可能为未来的药物研发提供新靶点。

研究于2022年10月21日发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（最新影响因子：12.779）杂志上

大规模的基因研究为我们提供了与患阿尔茨海默病风险增加相关的不同基因的可靠信息，但目前对这些基因是如何导致人们患这种疾病的了解有限。

在这项研究中，Elliott 教授和他的团队试图通过寻找已知与阿尔茨海默病有关的基因与血液中参与细胞内化学反应的小分子之间的联系来调查这一点。

他们分析了 2,600 个人的血液样本，发现了 ABCA7（一种已知的阿尔茨海默病风险基因）与血液中一种名为乳糖神经酰胺（Lactosylceramide）的分子水平的改变之间的联系。乳糖神经酰胺是神经酰胺家族的一种特殊类型的脂肪（不要与我们在食物中摄入的脂肪混淆），它可以在某些类型细胞的膜中找到，并参与体内重要的生物通路。

第一作者、帝国理工学院英国DRI首席科学家 Abbas Dehghan 博士解释说：

“从基因研究中，我们知道 ABCA7 基因与阿尔茨海默病风险增加有关，但直到现在我们还不知道原因。我们的研究表明，该基因的遗传变异与血液中一种名为乳糖神经酰胺的分子水平的改变有关。这表明，乳糖神经酰胺及其参与的通路可能是 ABCA7 基因与阿尔茨海默病风险增加之间缺失的环节之一。”

通过进一步的分析，研究人员发现了血液中乳糖神经酰胺水平与患阿尔茨海默病风险增加之间的潜在因果关系，这表明神经酰胺通路会增加患该疾病的风险。

由于血脑屏障将血液与大脑隔开，研究人员还想测试他们的发现是否可以在大脑内复制。为了研究这一点，他们使用了 ABCA7 基因被删除的小鼠模型，以帮助理解其作用。他们发现小鼠大脑中的乳糖神经酰胺水平发生了变化，这表明 ABCA7 参与调节大脑和血液中的乳糖神经酰胺水平。

帝国理工大学英国 DRI 研究小组组长、帝国理工学院流行病学和生物统计学系主任、该研究的负责人 Paul Elliott 教授说：

Paul Elliott教授

我们的目标是获得与失智症发展相关的环境、生活方式、遗传和代谢风险因素的新知识，以便我们能够确定并推荐有效和实用的临床和生活方式干预措施和预防措施，最终导致诊断、生活质量和预期寿命的改善

“随着人口老龄化，受阿尔茨海默病影响的人数正在增加，但不幸的是，目前的治疗选择非常有限。我们的研究向了解阿尔茨海默病的潜在机制迈出了重要的一步，这可能有助于开发治疗该疾病的新药。”

“有了这一关于乳糖神经酰胺在阿尔茨海默病中潜在作用的新信息，我们计划进行进一步的调查，试图了解这一通路和其他通路的变化是如何导致疾病的发展的。”

Jules Griffin 教授是阿伯丁大学（University of Aberdeen）罗威特研究所（Rowett Institute）的主任，也是这项研究的合作者，他说：

Jules Griffin教授

“我们的研究之所以重要，有两个原因。首先，我们概述了为什么 ABCA7 基因序列发生变化的人易患阿尔茨海默病。其次，这项工作强调神经酰胺，一种特殊的脂肪，或脂质，对我们的细胞正常工作很重要，可能在阿尔茨海默病的发展中起着关键作用。如果我们能更好地理解这一点，我们就能开发新的治疗方法和生活方式干预措施来减少这种疾病的影响。

“这项研究明确了乳糖神经酰胺的作用，并强调了这一通路在阿尔茨海默病中的重要性，而这一点直到目前为止一直被很大程度上忽视。”

创立于1907年的英国帝国理工学院

参考文献

Source：UK Dementia Research Institute

Scientists reveal new insight into how Alzheimer’s risk gene may cause disease

Reference：

Dehghan A, Pinto RC, Karaman I, Huang J, Durainayagam BR, Ghanbari M, Nazeer A, Zhong Q, Liggi S, Whiley L, Mustafa R, Kivipelto M, Solomon A, Ngandu T, Kanekiyo T, Aikawa T, Radulescu CI, Barnes SJ, Graça G, Chekmeneva E, Camuzeaux S, Lewis MR, Kaluarachchi MR, Ikram MA, Holmes E, Tzoulaki I, Matthews PM, Griffin JL, Elliott P. Metabolome-wide association study on ABCA7 indicates a role of ceramide metabolism in Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Oct 25;119(43):e2206083119. doi: 10.1073/pnas.2206083119. Epub 2022 Oct 21. PMID: 36269859.

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