科学家在线虫中发现了一种意想不到的基因

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秀丽隐杆线虫的人类同源体为研究肌萎缩性侧索硬化症和阿尔茨海默病等疾病打开了新的研究窗口。

MDI 生物实验室

11月7日消息

近日发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上的新的同行评议研究中，Emily Spaulding 博士、Dustin Updike 博士。在微小透明的线虫（秀丽隐杆线虫）身上发现了一种著名的人类蛋白质的同源物核仁素（Nucleolin）。

研究于2022年11月3日发表在《Nature Communications》（最新影响因子：17.694）杂志上

核仁素与人类神经退行性疾病和癌症有关。但这项新发现挑战了最近关于细胞核内部结构在这种疾病中可能扮演的角色的理论，并为研究核仁素的功能以及它如何导致疾病提供了一个强大的新工具。

“核仁素是一种在许多动物、植物和真菌中都存在的多功能蛋白质，但以前被认为在线虫中不存在，” Spaulding 说，她是 MDI 生物实验室（Mount Desert Island Biological Laboratory，MDIBL）Updike 实验室的博士后，“它还与家族性肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和阿尔茨海默病（AD）有关，而整体核仁功能障碍与神经退行性变有关。”

Emily Spaulding

他们对核仁素同源物（命名为 NUCL-1）的鉴定将秀丽隐杆线虫确立为核仁素的神经元功能和相关神经退行性变的遗传学的新发现平台。

核仁素主要存在于核仁中，核仁是细胞核内核糖体组装的工厂。与细胞内许多其他膜结合的细胞器不同，核仁的行为像一个大液滴，也称为凝析液。

凝析液是通过液-液相分离（phase separation）形成的。有人想象熔岩灯内部会形成不同密度的斑点，但这究竟是如何在活细胞中实现的尚不清楚。Spulding 和 Updike 的研究表明，在秀丽隐杆线虫的核仁中，NUCL-1 是相分离所必需的。

令人惊讶的是，破坏种系的相分离对健康或生育没有影响！

因为线虫特别适合活体显微镜，可以近距离观察活体动物内部的内源性蛋白质，所以这一发现可能会改变科学家对凝析物（如核仁）特征的看法。

“秀丽隐杆线虫的透明性使我们能够进行超分辨率成像，这使我们能够看到活体动物的核仁亚结构，” Spulding 说，“我从未在其他地方见过这样的图像。”

Spulding 把核仁比作棒棒糖。“它从里到外都是层层叠叠的，”她说，“有些蛋白质定位在最内层，有些蛋白质定位在最外层。每一层都被认为代表核糖体生物生成的一个步骤。” 

左图是一种活的野生型秀丽隐杆线虫的核仁的超分辨率图像，显示了内部凝析物组织良好的结构。右图中，当一种新发现的编码基因 NUCL-1在突变线虫中被破坏时，结构就会崩溃。与人们对核仁亚结构功能的一些认识相反，野生型和突变型线虫都是健康的，发育正常，并保持生育能力

凝析液子结构的生物学意义尚存疑问，最近的观点认为，核仁的精确的、分层的空间组织对核糖体的产生至关重要。但是 MDIBL 的科学家们观察到，尽管移除转基因秀丽隐杆线虫 NUCL-1 的一个关键蛋白质结构域，破坏了生殖细胞内的核仁结构，但突变线虫仍然正常发育，并产生正常的后代。

她说：“我们注意到，当我们去掉核仁的区域时，核仁失去了它美丽的子结构，但线虫完全没事。这是一个意外，这暗示着这种精确的分层组织对核仁功能并不像我们想象的那么重要。这可能对理解 ALS 或 AD 很重要，人们认为广泛的相分离中断是导致疾病的原因。”

Updike 说：“这将是一件真正影响相分离领域的事情，因为许多得出的结论可能是不正确的。这些结果应该会引起广泛的兴趣，并将在相分离、核仁结构和功能以及核仁相关人类疾病等领域引发新的研究途径。”

Spaulding 是 2022 年美国国立卫生研究院（NIH）神经科学杰出学者奖的获奖者。

创立于1898年的MDI生物实验室

（一个独立的非营利性生物医学研究机构）

参考文献

Source：MDI Biological Laboratory

Scientists reveal an unexpected gene in transparent worms

Reference：

Spaulding, E.L., Feidler, A.M., Cook, L.A. et al. RG/RGG repeats in the C. elegans homologs of Nucleolin and GAR1 contribute to sub-nucleolar phase separation. Nat Commun 13, 6585 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-34225-5

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