研究提供了阿尔茨海默病为何会损害大脑某些部位的线索

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人类大脑热图上的红色和橙色区域显示了APOE基因最活跃的地方(上面两张大脑图像)和tau蛋白缠结最集中的地方(下面两张大脑图像)

记忆力丧失通常是阿尔茨海默病的第一个症状，随后是思维混乱和思考困难。这些症状反映了脑组织损伤恶化的典型模式。有毒的蛋白质簇首先集中在大脑的颞叶（记忆区域），然后扩散到大脑中对思考和计划很重要的部分。

华盛顿大学医学院

11月16日消息

圣路易斯华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine，WUSM）的研究人员进行的一项研究揭示了为什么大脑的某些部位特别容易受到阿尔茨海默病的损害。这要归结于 APOE 基因，它是阿尔茨海默病最大的遗传风险因素。他们发现，大脑中  APOE 最活跃的部分是受损伤最严重的区域。

这些发现近日发表《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上，帮助解释了为什么阿尔茨海默病的症状有时不同，并强调了阿尔茨海默病一个未被研究的方面，表明尚未发现的生物机制可能在该疾病中发挥重要作用。

研究于2022年11月16日发表在《Science Translational Medicine》（最新影响因子：19.319）杂志上

资深作者 Brian A. Gordon 博士说：“有一些罕见的非典型阿尔茨海默病，患者首先出现语言或视力问题，而不是记忆问题。” Brian A. Gordon 博士是医学院Mallinckrodt 放射学研究所的放射学助理教授。“当你扫描他们的大脑时，你会看到语言或视觉区域受损，而记忆区域受损较少。患有非典型阿尔茨海默病的人经常被排除在研究之外，因为研究一个所有人都有相同症状的群体更容易。但这种异质性告诉我们，关于阿尔茨海默病是如何以及为什么会以这种方式发展的，还有一些事情我们仍然不了解。大脑的某些区域受损而其他区域没有受损是有原因的，我们还不知道原因。我们发现的每一个关于这种疾病的谜团都使我们更接近我们需要解决的问题。”

阿尔茨海默病始于一种叫做 β-淀粉样蛋白的大脑蛋白质。在人们出现神经问题的最初症状 20 年或更早之前，这种蛋白质就开始形成斑块。经过多年的淀粉样蛋白积累，tau 蛋白（另一种大脑蛋白质）开始形成缠结。不久之后，受影响区域的组织开始萎缩和死亡，认知能力开始下降。

为了了解为什么阿尔茨海默病的脑损伤会发生在那些地方，Gordon 和他的同事（包括第一作者、Gordon 实验室的技术人员 Aylin Dincer）研究了 350 名自愿参加医学院查尔斯F.和乔安妮奈特阿尔茨海默病研究中心（Knight Alzheimer Disease Research Center）记忆和衰老研究的人。参与者接受了脑部扫描，因此研究人员可以测量淀粉样蛋白斑块和 tau 蛋白缠结的数量和位置，以及不同大脑区域的体积。

研究人员将志愿者体内蛋白质团块和组织损伤的模式与 APOE 和其他与阿尔茨海默病相关基因的基因表达模式进行了比较，这些基因表达模式在艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas）中得到了描述。艾伦人脑图谱是艾伦脑科学研究所（Allen Institute for Brain Sciences）编制的一份详细的人脑基因表达图谱。

心理学和脑科学助理教授 Gordon 说：“ APOE 高表达的地方和  tau 蛋白缠结和组织损伤的地方非常相似。而且不仅仅是 APOE，比如说，如果你观察与阿尔茨海默病相关的前 20 个基因，它们都在颞叶中以类似的模式表达。这些区域有一些本质上的不同，使它们容易受到阿尔茨海默病脑损伤的影响，这种差异可能是与生俱来的，并受一个人的基因影响。”

每个人都携带某种 APOE 基因，但携带两个 APOE4  变体的人患阿尔茨海默病的可能性是一般人的 12 倍，而且患病的年龄更小。阿尔茨海默病的研究人员早就知道 APOE4 会增加人们大脑中 β-淀粉样蛋白的积累。David Holtzman，医学博士，Barbara Burton 和 Reuben M. morris III 神经病学特约教授和他的同事研究了出现 tau 蛋白缠结但没有淀粉样斑块的小鼠，他们发现 APOE4  也会增加 tau 蛋白造成的损伤，即使没有淀粉样蛋白存在。

为了评估 APOE 的高危变异对人们与 tau 相关的脑损伤的影响，研究人员将每个参与者划分为携带或不携带高危变异，并分析他们大脑中的蛋白质簇和萎缩。

“APOE4 携带者更有可能开始积累淀粉样蛋白，这使他们走上了患阿尔茨海默病的道路，” Gordon 说，“然后，同样数量的淀粉样蛋白会产生更多的 tau 蛋白缠结，从而导致更多的萎缩。这是对大脑的双重打击。”

在未来的工作中，Gordon 和他的同事计划探索基因表达模式与非典型阿尔茨海默病患者 tau 蛋白损伤模式之间的关系。

“当我们看到有人出现视力问题时，是否有一种特定的基因特征与大脑中受损的区域相对应？” Gordon 问道，“我们想知道为什么有些人的模式发生了改变，这对阿尔茨海默病的发展意味着什么，以及该如何治疗。”

创立于1891年的华盛顿大学医学院

参考文献

Source：Washington University School of Medicine

Study yields clues to why Alzheimer’s disease damages certain parts of the brain

Reference：

Aylin Dincer, Charles D. Chen, Nicole S. McKay, Lauren N. Koenig, Austin McCullough, Shaney Flores, Sarah J. Keefe, Stephanie A. Schultz, Rebecca L. Feldman, Nelly Joseph-Mathurin, Russ C. Hornbeck, Carlos Cruchaga, Suzanne E. Schindler, David M. Holtzman, John C. Morris, Anne M. Fagan, Tammie L.S. Benzinger, Brian A. Gordon. APOE ε4 genotype, amyloid-β, and sex interact to predict tau in regions of high APOE mRNA expression. Science Translational Medicine, 2022; 14 (671) DOI: 10.1126/scitranslmed.abl7646

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