发现以失智、运动问题为特征的致命脑部疾病的诊断标志物

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聚焦于一种疾病并对其进行深入研究，往往是找到治疗方法的最有效途径。但是，由于症状太过相似，很难区分患有原发性 tau 蛋白病的人。

华盛顿大学医学院

11月24日消息

Tau 蛋白病（Tauopathy）是一组罕见的脑部疾病，其特征是思维和运动问题迅速恶化。因此，大多数关于原发性 tau 蛋白病的研究都包括了这类疾病的混合，尽管研究人员知道这些疾病在重要方面不同，可能需要不同的治疗方法。

然而现在，位于圣路易斯的华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine，WUSM）的研究人员发现了一种生物标志物，可以识别出被称为皮质基底节变性（corticobasal degeneration ，CBD）的原发性 tau 蛋白病患者，准确率高达89%。研究人员说，传统的 CBD 诊断方法的准确率只有 25% 到 50%。

科学家们说，这种生物标志物可以开发成一种工具，用于筛选潜在的志愿者，进行针对 CBD 的研究和临床试验，并最终确定那些可以从 CBD 特异性治疗中受益的人。研究结果近日发表在《自然-医学》（Nature Medicine）杂志上。

研究于2022年11月24日发表在《Nature Medicine》（最新影响因子：87.241）杂志上

神经学助理教授、资深合著者 Chihiro Sato 博士说：“以前，找出一个人患有哪种原发性 tau 蛋白病的唯一方法是等到他死后，然后在显微镜下检查他的大脑。”她说，“患者出现僵硬、平衡问题、言语不清和记忆问题，这可能是 CBD，但也可能是进行性核上性麻痹（Progressive superanuclear palsy，PSP）或阿尔茨海默病或其他疾病。这种生物标志物可以可靠地识别出患有 CBD 的人，这意味着我们可以用它来招募患者参加临床试验。而且，在未来，这可能是启动治疗的关键。”

CBD 是二十多种被认为是 tau 蛋白病的脑部疾病之一，因为它们有一个共同的关键特征：有毒的 tau 蛋白在大脑中聚集。个别 tau 蛋白病涉及不同的 tau 亚型，并表现出不同的脑细胞和组织损伤模式。各种 tau 蛋白病的症状集合重叠，使得医生很难区分。这使得对它们的研究和寻找治疗方法变得更加复杂。

Tau 蛋白病可分为原发性或继发性，这取决于 tau 蛋白缠结在疾病过程中出现的时间。在原发性 tau 蛋白病中，Tau 蛋白缠结在一开始就形成了，似乎是自己形成的。在继发性 tau 蛋白病中，缠结只在大脑发生其他变化后形成。例如，在最常见的继发性 tau  蛋白病的阿尔茨海默病中，在 tau 蛋白缠结出现之前，大脑中的 β-淀粉样蛋白积累了多年。

2020 年，神经病学研究副教授、本论文第一作者 Kanta Horie 博士开发了一种高度敏感的技术，用于检测大脑和脊髓周围脑脊液中特定的 tau 蛋白片段。Horie 和他的同事们利用这项技术在阿尔茨海默病患者中识别出一种新型的 tau 蛋白，并表明脑脊液中这种新型 tau  蛋白的水平表明了疾病的阶段，并与大脑中 tau 蛋白缠结的数量相一致。

Kanta Horie 博士（左）和 Chihiro Sato 博士在圣路易斯华盛顿大学医学院的 Tracy Family SILQ 中心讨论数据

作为这项研究的一部分，Horie、Sato 和同事——包括共同资深作者、Charles F. 和 Joanne Knight 神经病学特聘教授、医学博士 Randall J. Bateman ——使用这项技术来寻找与原发性 tau 蛋白病相关的独特 tau 蛋白形式。为了确保研究对象的准确分类，Horie、Sato 和 Bateman 与共同作者、医学博士 Adam Boxer、医学博士 Salvatore Spina 和医学博士 Lawren VandeVrede 合作，他们都来自加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco，UCSF）的神经病学系。研究小组检查了死于失智症和运动障碍的患者的脑组织和脑脊液，这些患者的具体疾病在尸检中得到了确认。研究人群包括五种原发性 tau 病之一的患者——CBD；PSP；伴有微管相关蛋白tau突变的额颞叶变性（FTLD-MAPT）；嗜银颗粒病（argyrophilic grain disease，AGD）；皮克氏病（Pick's disease，PiD），以及阿尔茨海默病和与 tau 蛋白无关的失智症。为了进行比较，他们还检查了没有失智症的人的样本。

两种特殊形式的 tau 蛋白-微管结合区（MTBR）-tau 蛋白 275 和 MTBR-tau 蛋白 282 在 CBD 和 FTLD-MAPT 患者的脑中异常高，而在脑脊液中异常低。进一步的研究表明，根据疾病的不同，这些 tau 蛋白形式可以将 CBD 患者与其他原发性 tau 蛋白病患者区分开来，准确率为 84%  至 89%。

Horie 说：“即使有一种实验药物可以专门针对 CBD 中的 tau 蛋白，在没有生物标志物的情况下测试它也是非常具有挑战性的。如果人群是异质性的，即使药物有效，试验也可能失败。通过招募正确诊断的患者，专门针对 CBD 中 tau 蛋白的药物试验可以得到改进。拥有一个生物标志物为制药公司开辟了一条改善临床试验的途径，并加快对 CBD 疗法的研究。”

几种针对 tau 蛋白的实验性药物正在研发中。大多数是为阿尔茨海默病患者设计的，但它们可能是治疗原发性 tau 蛋白病的有效方法。研究人员说，Horie 的技术可以用于寻找其他原发性 tau 蛋白病的生物标志物，为更多的临床试验打开大门。

Boxer 说：“ CBD 患者和家属迫切需要有效的治疗方法，但组织这种致命疾病的临床试验一直具有挑战性。直到现在，我们还没有一种特定的生物标志物来准确诊断患者。这种新的生物标志物也为测试许多新的 tau 蛋白靶向 CBD 疗法打开了大门，因为它可以让我们直接测量这些治疗降低患者大脑中有毒 tau 蛋白水平的能力。”

创立于1891年的华盛顿大学医学院

参考来源

Source：Washington University School of Medicine

Diagnostic marker found for deadly brain disease marked by dementia, movement problems

Reference：

Horie, K., Barthélemy, N.R., Spina, S. et al. CSF tau microtubule-binding region identifies pathological changes in primary tauopathies. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02075-9

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