新技术揭示了阿尔茨海默病的交叉故障
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经过数十年的基础科学和药物发现研究，阿尔茨海默病仍然难以理解且无法治愈，治疗进展甚微。
麻省理工学院皮考尔研究所
2023年1月2日消息
但在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）的一篇新综述中，麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）的科学家写道，通过利用单细胞分析的新研究能力，该领域已经迅速获得了人们长期以来一直寻求的见解，在解释阿尔茨海默病和对此做些有意义的事情方面都具有很大的潜力。例如，通过分析这一新证据，作者表明疾病的破坏集中在细胞功能的五个主要区域，即五种主要脑细胞类型中每一种的“通路”。
研究于2023年1月2日发表在《Nature Neuroscience》（最新影响因子：28.771）杂志上
单细胞分析技术可对单个细胞的遗传活性进行全面测量，如从 DNA 转录的 RNA 水平，从而评估细胞在脑生物学和疾病病理学中的功能和作用。单细胞分析技术超越了基因组测序，基因组测序通过揭示每个细胞如何独特地利用这一组共同的指令，对人体大多数细胞中存在的脱氧核糖核酸进行分类。在阿尔茨海默病的研究中，科学家一直在使用单细胞分析来观察各种脑细胞（如不同类型的神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞）在疾病中的行为与在健康大脑中的行为有何不同。
在这篇文章中，MIT 大脑和认知科学博士生 Mitch Murdock 和 Picower 教授、MIT Picower 学习与记忆和大脑老化研究所所长 Li-Huei Tsai 写道，尽管单细胞分析研究的结果证实，这种疾病的可怕影响是复杂而深远的，但在五种主要细胞类型中，似乎每一种都有五种通路受到干扰。他们写道，研究这些通路可以产生有价值的疾病生物标志物，并产生有意义的治疗干预靶点：
炎症和免疫反应
脂质（脂肪分子）信号传导与代谢
代谢应激与蛋白质折叠
DNA 损伤与细胞衰老
与脑脉管系统（血管）的相互作用
对于神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和少突胶质前体细胞中的每一条通路，Tsai 和 Murdock 确定了基因调控的具体差异，这些差异在单细胞研究中发现，与健康对照样本相比，这些差异在阿尔茨海默病患者或小鼠模型的大脑中显著出现。
例如，Tsai 和 Murdock 强调了十几个与脂质加工密切相关的基因，这些基因的表达在大脑前额皮质的不同细胞中以不同方式发生改变。另一个例子是，他们表明所有五种细胞类型都表现出 DNA 修复损伤，尽管是通过改变每种细胞中不同基因的表达。
Tsai 和 Murdock 在《自然-神经科学》杂志上写道：“通过识别脆弱的细胞类型和产生这些细胞的分子程序，治疗性干预可能会逆转异常的细胞轨迹。虽然许多转录改变是细胞类型特异性的，但这些改变最终可能会汇聚到跨细胞类型的共享信号通路上，这可能代表了新治疗策略的靶点。”
作者指出，可以肯定的是，仍有大量的工作要做，无论是在单细胞技术的提炼和改进方面，还是在开发新的相关机会方面。该文章指出了在产生有效的单细胞分析结果时必须仔细考虑的一些问题，包括在大脑中的何处对细胞进行采样以进行测序、从何人处以及在何种条件下进行采样。此外，要证明基因表达的变化必然会影响生物学并不总是一帆风顺的，更难知道任何特定的干预措施，例如靶向改变的炎症通路，是否被证明是一种安全有效的治疗方法。
与此同时，未来的方向可能包括更多地使用“空间转录组学”，即测量位于大脑内的细胞中的基因转录，而不是将其移除进行分析。应扩大研究范围，纳入更多人类样本，以便充分考虑不同疾病和人口统计学差异。作者写道，数据集应该共享和集成，人类和小鼠样本之间更好的比较对于更好地理解它们重叠的程度是必要的。
“单细胞分析有助于细致入微地描绘 AD 大脑中受到干扰的各种细胞过程，” Tsai 和 Murdock 总结道，“这些不同的分子程序有助于解释健康衰老和认知能力下降之间的差异，并强调了 AD 中涉及的细胞类型特异性分子程序。核心信号模块在多种细胞类型中被破坏，操纵被破坏的细胞状态将为新的治疗机会铺平道路。”
创立于1861年的麻省理工学院
参考文献
Source：Picower Institute at MIT
New technologies revealing cross-cutting breakdowns in Alzheimer’s disease
Reference：
Murdock, M.H., Tsai, LH. Insights into Alzheimer’s disease from single-cell genomic approaches. Nat Neurosci (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-022-01222-2
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