Clin Cancer Res | 基于血液的NMR代谢组学方法，准确识别非特异性症状癌症患者，区分癌症类型
癌症的早期诊断对于改善患者的预后至关重要。目前，医生主要依据癌症患者的器官特异性症状或临床异常等进行诊断治疗，这适用于具有特定症状的癌症患者，但对于出现非特异性症状（如疲劳、体重减轻、食欲不振）的患者判断不准确。如果没有器官特异性症状，患者治疗过程中会出现诊断延误、资源浪费等情况，进而导致晚期肿瘤患者比例的增加。
生物流体代谢组学是一种概念简单且价格低廉的技术，能够测定生物体液中的小分子水平，并对其进行分析以建立疾病特异性模式，主要包括核磁共振波谱（NMR）、红外光谱（IR）、气相色谱-质谱（GC-MS）等高分辨、高灵敏度的谱学技术。其中，NMR代谢组学技术是一种高通量的代谢指纹技术，能够利用强磁场和无线电波来分析血液中代谢物的水平，识别癌细胞因不同代谢过程而形成的独特的代谢组学指纹。已有研究证明可以使用NMR代谢组学分析乳腺癌小鼠模型。
近日，牛津大学Fay Probert研究团队在Clinical Cancer Research上发了题为“Metabolomic Biomarkers in Blood Samples Identify Cancers in a Mixed Population of Patients with Nonspecific Symptoms”的研究文章。研究团队通过牛津郡疑似癌症（SCAN）途径招募了304名具有非特异性患癌症状的参与者，收集其血液并利用NMR代谢组学对血液中的代谢物进行了分析。研究结果表明，使用NMR代谢组学技术，每20名癌症患者中有19名能被准确检出癌症，癌症检出率高达约95%；在癌症患者中，检测出转移性癌症的准确率达94%。此外，该研究不止针对单一的癌症类型，还包括大肠癌、肺癌等多种实体瘤。
图1. 研究示意图。来源：Clinical Cancer Research
在该研究中，研究团队通过NMR代谢组学技术分析研究队列血液中代谢物的水平，并使用正交-偏最小二乘法判别分析（OPLS-DA）进行建模（图1）。通过SCAN诊断的癌症患者总数为27/294人（9.2%），其中24例（8.2%）被诊断为实体瘤；有3名患者被诊断为血液系统恶性肿瘤，但由于病例较少且有可用的替代诊断策略，故将其从建模中剔除。在接受实体瘤诊断的患者中，有8名患者（33%）患有非转移性癌症；16名患者（66%）患有转移性癌症。7名接受多学科诊断中心（MDC）评估的非癌症患者在1年内被诊断为癌症，其中5例为实体瘤诊断，2例为血液系统恶性肿瘤诊断。
患者的平均年龄为68岁，接受实体瘤诊断的患者年龄（73±10岁）大于接受非癌症诊断的不适（Unwell）患者年龄（68±10岁）。此外，在模型的构建和测试中，男性和女性的分布没有明显差异,不同患者组之间BMI无差异。
图2. 接受实体瘤和非癌症诊断的具有非特异性症状的不适患者的平均NMR光谱。来源：Clinical Cancer Research
建模结果显示，OPLS-DA分析方法能够利用患者血液中代谢物的不同水平将诊断为实体瘤的Unwell患者与诊断为非癌症的Unwell患者区分开来（图3A,3B）。该模型检测肿瘤的灵敏度为94%，特异性为82%，阴性预测值为99%，准确率为88%。
另外，在24名患有实体瘤的患者中，OPLS-DA也能够将转移癌患者与非转移癌患者分开（图3C,3D）。该模型对转移癌的敏感性为94%，特异性为88%，准确性为91%。
图3. 实体瘤诊断的不适患者与非癌症诊断的不适患者的OPLS-DA图。来源：Clinical Cancer Research
研究团队在测试模型VIPs时发现，与非特异性症状队列中非癌症的Unwell患者相比，实体瘤患者的血浆脂蛋白水平显著降低，血糖、N-乙酰氨基葡萄糖（NAC1）和苏氨酸浓度升高（图4）。图4C总结了转移性和非转移性癌症队列相对于Unwell非癌症患者队列中关键代谢物的变化方向。上述研究结果表明，转移性癌症患者的血浆代谢物图谱与非转移性癌症患者不同。
图4. 实体瘤不适患者关键代谢物浓度相对于非癌症不适患者平均代谢物浓度的变化。来源：Clinical Cancer Research
接下来，研究团队对NMR代谢组学模型能否在常规成像之前识别早期癌症进行了研究验证。研究人员对患者队列进行了为期1年的随访，以确定在最初62天诊断期内接受非癌症诊断的患者是否出现任何新的癌症。结果显示，在初始267例非癌症诊断中，5例患者发展为实体瘤，2例发展为血液系统恶性肿瘤。在发生实体瘤的5名患者中，有2名患者在NMR代谢组学技术评估血样时，检测出癌症（图5）。
在第一个病例中，一名60多岁的患者因腹痛、贫血和C反应蛋白水平升高而被转诊到SCAN途径。经放射学检查发现了一个非特异性肺结节，但使用NMR代谢组学技术进行检测时却预测了癌症的发生。随后，患者进入肺部结节的常规CT监测，在重复CT扫描和组织活检之后确诊为腺癌，患者在MDC评估9个月后进行了肺叶切除术。
第二个病例是一名80多岁的患者，因原因不明的体重减轻而被转诊到SCAN途径。患者有既往胃癌病史，在11年前接受过远端胃切除术治疗。患者通过MDC评估和其他诊断试验均未发现癌症复发迹象，所以接受了非癌症诊断。最后，在首次转诊7个月后，通过内窥镜检查发现胃癌复发，该患者的NMR代谢组学数据也明确预测了癌症的发生。
图5. 两名患者旅程显示NMR代谢组学和MDC检查提供了不同的诊断。来源：Clinical Cancer Research
综上所述，NMR代谢组学技术为临床研究中可能的恶性肿瘤患者提供了一种补充方法，具有敏感性、特异性和低成本的优点，只需临床上的血液和廉价的核磁共振分析，就可以识别实体瘤患者。此外，在实体瘤患者群体中，该技术还可以区分非转移性癌症和转移性癌症，有望成为首个在未知原发癌类型的情况下，通过简单的血液检测来确定癌症转移状态的技术。最后，研究团队提出了两个病例，表明NMR代谢组学分析有可能比目前的常规检查更早发现癌症，显示出NMR代谢组学在癌症检测和评估癌症分期方面的应用前景。
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