专访黄荷凤院士：1/270！新发突变的单基因遗传病是我国新时期出生缺陷防控工作的关键
黄荷凤院士
测序中国：黄院士您好，感谢您接受测序中国的专访。我们关注到“国际首例性腺嵌合行PGT助孕双胞胎婴儿在复旦大学附属妇产科医院黄浦院区降生”的报道。五次受孕前四次都失败了，这对夫妇生育之路为什么会如此艰难？
黄荷凤院士：这对夫妻在此前已经有四次不良孕史，其中前三次自然受孕两次胎停、一次孕7月宝宝多发畸形引产；第四次采取辅助生殖，尽管植入前胚胎染色体筛查正常，受孕后羊水核型正常，但产前大排畸检查发现胎儿为多发性骨骼发育异常而引产。这次对胎儿羊水进行了全外显子测序基因检测，发现其SF3B4基因的杂合性致病突变，该突变可导致多发性骨发育异常的Nager综合征。夫妻双方表型正常，也都抽血进行了基因检测，未发现携带该致病突变。很显然，胎儿的表征是由这个新发突变引起的。
第五次受孕前我们在门诊接待了这对夫妇。如果由同一新发突变引起两次及以上不良孕产史，必须高度怀疑夫妻有性腺嵌合突变。我们团队和博昊基因合作开发的生殖腺嵌合突变家系高通量测序技术派上了用场。我们对夫妻双方的外周血、口腔黏膜细胞和丈夫精子细胞进行了检测，结果恰如所料：丈夫精子中发现了SF3B4基因同样致病突变，嵌合突变比例约为2.6%。这对夫妇求子的艰辛之路，就是由精子嵌合突变引起的。
测序中国：发现性腺嵌合突变的夫妻，再生育一定要辅助生殖吗？
黄荷凤院士：不一定。要全面考虑生殖腺嵌合突变比例、所致疾病的严重程度及外显率、夫妻年龄、孕产史等。在这个案例中，嵌合突变比例2.6%并不太高，可以自然受孕后及时产前诊断。但这不可控，还存在一定的孕育病孩的风险。也可以采用三代试管婴儿技术，主动剔除基因异常胚胎，选择正常的胚胎植入受孕，关键是遗传咨询夫妻双方要充分知情同意。本案例夫妻强烈要求三代试管技术受孕，获得的3枚整倍体囊胚，其中2枚不携带SF3B4基因同样的致病突变。成功植入其中一枚，已经生育了健康的同卵双生婴儿。
测序中国：生殖腺嵌合突变家系高通量测序加辅助生殖技术，能否解决有新发突变不良孕产史夫妇的再生育问题？
黄荷凤院士：不能下这个结论。一方面，生殖腺嵌合检测，精子比较容易大量获得，但卵细胞很困难，不具备可行性。所以，现有的生殖腺嵌合突变家系高通量测序技术，还只能检测精子的嵌合突变及其比例。好在精子嵌合突变的几率是卵细胞的4~5倍，这已经能够检测出绝大部分的风险。另一方面，宝宝的新发突变，不一定父母的生殖腺都有嵌合突变。我们这几年的数据，所有新发突变先证者送检的生殖腺嵌合突变家系高通量测序，检测到精子嵌合突变的发生率约8.33%。这样算来，可能超过85%的携带致病性新发突变宝宝，其父母外周血和生殖腺基因型都正常，没有突变。所以，宝宝的新发突变有两种：一种其实是父母的生殖腺嵌合突变，突变的生殖细胞参与了受精卵的形成，从而让宝宝携带了致病突变。另一类可以说是不明原因的真正的“新”发突变，对这类更加“狡猾”的新发突变，此路不通，得另辟蹊径。当前技术条件下，自然受孕后产前筛查和诊断，是可行选择。
测序中国：新发突变是普遍现象吗？其危害是什么？
黄荷凤院士：遗传和变异都是自然界的普遍现象，是繁衍和进化的基础。针对父母，宝宝新发突变是一个普遍现象。Nature（2017）的一篇论著发现，任何子代都存在平均70.3个新发突变；子代新发突变与父母年龄成正相关，父亲每增加1岁，孩子增加1.51个新发突变；母亲每增加1岁，孩子增加0.37个新发突变。新发突变发生在特定的致病或疑似致病位点，就可能导致疾病发生。这类基因新发突变，是绝大多数单基因显性遗传病的发病原因。
可以计算一下，单基因遗传病的发生率约占总人群的1%；其中超过一半是显性遗传病我们取50%；其中约70~80%的显性遗传病由新发突变导致我们取75%，可以算出，新发突变导致的单基因显性遗传病的人群发病率约为0.375%，1/270！这已经是唐氏综合征的3倍。我国按年1000万新生儿分娩量计算，每年新发突变引起的单基因显性遗传病胎、患儿可能超过3.7万人！尽管孕中晚期影像学检查可以筛出部分结构性变异，但对孕妇身体的伤害不可忽视，例如前述案例中第三次妊娠，孕7个月后才超声发现胎儿多发畸形。
此外，夫妇高龄尤其是高父龄是新发突变的绝对危险因素。我国晚婚晚育趋势明显，例如上海市平均初婚年龄男性为30.11岁，女性为28.14岁；江苏省平均初婚年龄为31.2岁。当前我国35岁高龄孕妇占比达到了20~30%，通常丈夫年龄更大。随着三胎政策的放开，新发突变导致的出生缺陷防控形势将更加严峻。
最后，由于缺乏相应的技术，我国对新发突变的单基因显性遗传病，还没有形成较为完善的出生缺陷防控体系，这一点和染色体异常比较，存在巨大的差距。虽然对于单基因隐性遗传病，我国对诸如地中海贫血、遗传性耳聋、苯丙酮尿症等携带率高的疾病，也有了扩展性携带者筛查等较为行之有效的防控措施，但对于新发突变占主要类型的显性单基因遗传病防控相对薄弱。因此，我认为，新发突变的单基因遗传病是我国新时期出生缺陷防控工作的关键，是重中之重，是查漏补缺的关键环节。
测序中国：1/270和3.7万人这两个数据让人触目惊心。我们一定要等到有致病性新发突变的不良孕产史之后才采取行动吗？有哪些防控手段呢？
黄荷凤院士：由于是新发突变，父母表型正常、血液检测基因型也正常，一级预防无能为力。这类疾病常常没有家族遗传史、多表现为散发突发，有不良孕产史才被发现。如前所述，有致病性新发突变的不良孕产史之后，再生育前，都建议做生殖腺嵌合突变家系检测，然后决定是辅助生殖还是自然受孕。但这属于亡羊补牢，是被动防御。新发突变的单基因遗传病的出生缺陷防控，我国更需要主动出击，最高效的手段就是产前筛查。
新发突变为主的单基因显性遗传病的筛查较为困难。一是单基因遗传病种类多达8000种，单个疾病发病率又不高，究竟筛查哪些也是个问题。发病率高、后果严重、基因和疾病关系明确等是筛选疾病的基本原则。我认为，筛查约100种常见、高发的单基因显性遗传病，综合发病率能达到所有显性单基因病的50~70%，可能最适宜当前临床应用。二是缺乏有效的筛查技术手段。胎儿染色体异常，我国已经形成了比较完备的产前筛查和诊断体系，包括血清学筛查、影像学筛检查、胎儿染色体非整倍体无创产前检测（NIPT）和产前细胞遗传诊断等。血清学筛查可以用于新发突变的单基因病检测吗？不能！影像学检查能不能呢？可以解决一部分问题。例如，NT值高排除染色体异常的，提示努南综合征等单基因遗传病风险，另外，孕中晚期超声也可发现一些结构异常。现在看来，基因筛查技术是防控新发突变的单基因遗传病的重要武器。近年来，染色体异常的无创筛查NIPT/NIPT Plus已经在临床得到广泛的应用，无创产前单基因病筛查也必将得到大规模应用。随着测序技术的进步和价格下滑、自动化解读能力完备和遗传咨询水平的提高，将来无创全外技术也可能用于新发突变单基因病的产前检测。
测序中国：无创产前单基因病检测已经开始应用，这个技术的临床检测效果如何？
黄荷凤院士：2021年6月起，上海红房子医院牵头，联合浙江省妇幼保健院、湖南省妇幼保健院和博昊基因等单位，共同发起的一项多中心前瞻性临床研究，其中就包括了数十个基因百余种单基因显性遗传病的无创产前检测。目前，我们已经完成了千例高风险孕妇的入组和基因检测，已完成的随访结果与检测结果全部符合。虽然存在样本偏差，我们用同时期医院就诊孕妇数量推算，该无创单病检测在人群中普筛的阳性率可能为1/400~1/600。研究即将结题，之后我们将详细报告。从现有结果看，我认为该检测技术完全可以满足临床应用。如果价格能适当，应该用于人群普遍筛查。也期待有更多的研究者发起相关的临床研究课题和临床应用，为我国新发突变的单基因病出生缺陷防控添砖加瓦。
测序中国：对新发突变的单基因病防控，应该建立怎样的产前筛查和产前诊断体系？
黄荷凤院士：产前是阻断新发突变单基因病的唯一时间窗口。又可以分为两类，一种新发突变可以导致胎儿结构异常，孕中晚期影像学常能发现。这类新发突变，应该考虑将筛查时间窗口前移，孕12~16周甚至更早就可以无创产前筛查，为产前诊断和临床决策留出充足时间。这种情况下，羊水一代测序确诊比全外显子测序更为准确和经济。此外，今后如有足够的临床数据支撑，对某些特定的疾病，是不是有可能将基因检测作为筛查手段，影像学发现胎儿结构异常作为诊断手段？或者反过来，如英国NHS从2012年开始，对超声发现胎儿疑似致死性骨发育不良或软骨发育不全等异常的，采取孕妇外周血无创产前基因检测确诊。这些无创筛查和无创诊断的组合，胎儿基因型和胎儿表型的相互印证，对结构异常的单基因病，可能是一个发展方向。当前，基因筛查阳性的，还是需要羊水穿刺产前诊断。
还有很多新发突变在孕期常常没有明显的超声异常指征，如歌舞伎综合征、马凡综合征等。这类疾病，当前的产前筛查手段非常有限，更应该孕早期基因筛查，阳性的及时羊水穿刺一代测序，确诊的遗传咨询后临床决策。
测序中国：新发突变的单基因病防控如何融入出生缺陷的防控体系？
黄荷凤院士：这个问题分三个层面。首先是要在辅助生殖、产前筛查、产前诊断等方向都要有适宜的技术和产品。例如，要从孕妇外周血胎儿游离DNA中准确检测新发的基因点突变，难度系数要远高于NIPT，尤其是要求多基因多病种检测和待测基因的外显子全覆盖。当然，把染色体异常和单基因病用一管血同步筛查，更加具有临床实用性，更容易融入现有产前筛查体系。虽然技术上肯定更难实现，但我们已经取得了重大突破，即将完成一项多中心前瞻性临床研究显示我们技术的可靠性。二是要有更多科研和应用的临床数据，并在此基础上形成有中国特色的专家共识和临床指南。这些共识和指南，可以进行细分，如针对辅助生殖，和产前NT异常、结构异常、无结构异常、单个超声软指标异常、高龄夫妇等等。三是最后要进入到国家的法律法规层面，变成必须和规范的日常工作，政府采购或进入医保。
测序中国：对于新发突变的单基因病的出生缺陷防控，您期望政府当前能从哪些方向继续助力？
黄荷凤院士：我国出生缺陷防控工作已经取得了举世瞩目的伟大成就。2021年6月，《中共中央国务院关于优化生育政策促进人口长期均衡发展的决定》要求：“综合防治出生缺陷。健全出生缺陷防治网络，落实三级预防措施。加强相关知识普及和出生缺陷防控咨询，强化婚前保健，推进孕前优生健康检查，加强产前筛查和诊断，推动围孕期、产前产后一体化管理服务和多学科协作”。新时期新形势下，新发突变的单基因病的出生缺陷防控正当其时。绝大多数新发突变的单基因病都是罕见病，对后果严重的罕见病，有产前的筛诊、出生后诊断、治疗和康复几个阶段的不同措施。很显然，产前防控最有利于国家、社会和家庭，社会效益最大化。国家对单基因病的防控已经高度重视。去年12月14日，“国务院办公厅关于印发国家残疾预防行动计划（2021-2025年）的通知”中，明确指出：广泛开展产前筛查，加强对常见胎儿染色体病、严重胎儿结构畸形、单基因遗传病等重大出生缺陷的产前筛查和诊断。
对于新发突变的单基因病的出生缺陷防控，我认为政府一是要做好顶层设计，从国家层面高度重视和整体布局。二是要颁布具体的政策支持举措。例如，相关技术产品研发纳入国家重大科技专项、相关创新产品注册临床的绿色通道、及时出台LDT产品临床应用规范等。三是要做好基地建设。如成立相关国家级临床医学中心和专门的人类遗传资源中心，统合相关遗传资源、突变数据、筛查诊疗技术和遗传咨询能力，真正摸清楚我国新发突变的单基因病的发生现状和医学应对水平，为防控决策提供科学依据。四是要做好科普宣传、专业教育和资源共享。这方面复旦大学附属妇产科医院做了一些实践，打造了一个遗传病咨询以及基因传输云平台，不在上海的孕妇也能享受到好的遗传咨询服务。
测序中国：对于我国人口和生育政策，您还有哪些建议？
黄荷凤院士：之前的计划生育政策适合当时的国情，那时提倡“晚婚、晚育、少生、优生”。现在前三点都不再适应形势，但优生，更应该大力坚持倡导，要“增加人口数量、提高人口素质”。既要数量，更要质量，更加高度重视产前出生缺陷防控。新形势下，国家及时放开了三胎政策，但在新冠疫情大背景下，我国出生人口下滑趋势并未扭转。各地政府纷纷出台各种激励政策，这些都是有益的探索。从我的角度，有以下几点个人建议供参考：一是要保护女性生育能力，能不能研讨卵细胞冻存的合法化和定点试行？二是可不可以考虑孩子出生、落户、上学等，父亲是可选择项而不是必须项？三是探讨三胎政策可不可以适时修正，完全放开，不管几胎。现在的主要矛盾是生不生和要不要二胎的问题。四是各级政府可出台专门针对第三胎的家庭优惠政策，从税收、医疗、生育假、上学、房贷、车牌等关乎直接民生的事项入手。广东省从5月起生育变审批为登记、非婚生育可一方持身份证登记、以及事实上放开生育的政策，可能值得进一步观察后推广。随着我国综合国力的不断提高，一定程度的以奖代罚是可行的。某些地方，或者可以试行，第三胎孕妇从医院建档到孩子出生的一切合理费用政府买单或全额医保。当然，生育政策是一个复杂的系统性问题，需要全方面多层次的措施齐头并进。但我相信分娩量下滑趋势，应该能够得到有效遏制。
我国平均生育年龄不断提高，高龄产妇的比例越来越大。而高母龄是染色体非整倍体的绝对危险因素，高母龄尤其是高父龄是新发突变的单基因病的绝对危险因素。所以，除了要解决生的少的问题，也要逐步解决生得晚的问题。好消息是，通过完善的产前筛查和产前诊断体系，可以大部分解决因高龄导致的出生缺陷发生率增大的问题。总的来说，我国在胎儿染色体异常的产前筛查和产前诊断体系较为完备，而对发生率高达1/270的新发突变导致的单基因病，还相对薄弱。因此，新发突变的单基因病是我国新时期出身缺陷防控工作的重点，需要我们大家持续地共同努力推进。
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