文拉法辛缓释剂临床应用专家指导建议（下）
4 安全性及耐受性
4.1 安全性概述
作为SNRIs的文拉法辛与TCAs比较，安全性己获得广泛认同；其不良反应与SSRIs相似，通常在治疗早期发生，部分存在剂量相关性。服药患者中有9%因为不能耐受不良反应退出治疗。常见全身性不良反应有多汗（包括夜汗）、乏力/疲劳、体重减轻等；神经精神症状如头痛、头晕、焦虑与激越、镇静、感觉异常、失眠、嗜睡、呵欠、震颤、人格解体、梦境异常、耳鸣等；消化道症状有口干、恶心、呕吐、食欲下降，便秘等；心血管症状有血压增高、血管扩张（多为潮红）、心悸等；泌尿生殖系统有性欲下降、勃起功能障碍、射精异常、性快感缺失、排尿困难、月经过多等；眼调节异常包括瞳孔扩大、视觉障碍（包括视物模糊）等。
在中国的注册研究和随后3项单臂多中心开放研究中，共有1012例患者服用了文拉法辛缓释胶囊6-16周，不良反应的发生与上述基本一致。
4.2 常见不良反应及其处理
文拉法辛所致的口干、恶心、呕吐、食欲下降、便秘等多见于治疗初期。其中恶心发生比例为21%-58%，其机制与激动胃肠道5-HT3受体有关，通常可以通过减慢滴定速度使患者耐受性增加。这些不良反应通常有自限性，大部分患者2周后均能继续原来的治疗；少数患者反应显著，不愿继续服用，可换用其他药物。
尽管在推荐治疗剂量中少有痫性发作，但有过量服用文拉法辛导致痫性发作的报道，故癫痫患者应慎用，在癫痫发作期应停用。停药时应逐渐减少剂量，己用本品6周或更长时间者，应在2周内逐渐减量则。
对于明确诊断为双相抑郁的患者，不建议单独使用文拉法辛。
性功能障碍是抑郁障碍患者和服用抗抑郁药均可能出现的问题，除非在开始治疗前就进行全面评价，否则当患者抑郁好转，无法将性功能障碍归因。通常服用文拉法辛的患者有12%出现射精异常，6%出现勃起功能障碍，2%出现性快感缺失。部分患者随着抑郁好转和治疗进入维持期后性功能障碍得到恢复。
4.3 对血压和心脏的影响
文拉法辛有轻微升高血压的作用，主要表现为卧位舒张压升高，并呈剂量依赖性；当剂量高于200 mg /d时舒张压升高的发生率为5.5%，剂量高于300 mg /d时高血压的发生率为13%；大样本回顾性研究和较高剂量下未见EEG （PR， QT，QRSD， QTc）的明显异常。
接受文拉法辛治疗出现血压升高时，应考虑减量或停药。若既往存在高血压，则文拉法辛治疗前应将血压控制在正常范围；文拉法辛治疗期间，应对血压进行定期监测，当出现持续血压增高，则建议减低剂量或停用。
2010年APA指南建议：SNRIs药物如文拉法辛和度洛西汀应用时，少数患者的血压会呈剂量依赖性的轻微升高，且血压升高会随剂量下调而降低。也有研究报道在推荐剂量下不会升高血压。需要强调的是，为了避免停药带来的抑郁复燃或复发，对于抑郁症状控制良好的患者出现血压问题时，APA指南推荐选择抗高血压药物对症处理。
4.4 对肝、肾功能的影响
在一项服用文拉法辛、度洛西汀、SSRIs和TCAs的患者中进行的肝功能影响研究发现，文拉法辛对肝功能的影响与未治疗对照组发生率相似，明显低于度洛西汀、SSRIs和TCAs组，这一结果显示在抗抑郁药中文拉法辛对肝功能影响相对较小。与健康者相比，伴肝硬化和轻至中度肝功能不全的患者的文拉法辛和ODV的清除率分别降低了50%和30%、消除半衰期分别延长了30%和60%。对于轻度至中度肝功能不全的患者每日总剂量须减少50%。对个别患者，甚至有必要将剂量减少50%以上。因为肝硬化患者的药物清除率有较大个体差异，个体化用药较合适。
在肾功能不全患者中观察到文拉法辛和ODV的消除半衰期分别延长了50%和40%，清除率降低了24%；接受透析治疗的患者的文拉法辛和ODV的消除半衰期分别延长了180%和142%，清除率降低了57%。为此建议在中度肾功能障碍患者中，每日总剂量减少25 % ；在进行血透析的患者中，每日总剂量减少50%，在透析完成（4h）后才服药。因为肾功能不全患者的药物清除率有较大个体差异，对于某些患者应当个体化用药。
4.5 药物间相互作用
文拉法辛与血浆蛋白结合率为27%，不会与其它与血浆蛋白高结合率的药物竞争而明显增加其他药物在血浆中的游离状态，从而减少了与相关药物的交互作用。
文拉法辛抑制P450酶的作用较小，是CYP2D6弱抑制剂，故与经CYP2D6代谢药物合用时应注意；文拉法辛主要由CYP2D6代谢，故可抑制CYP2D6的药物如奎尼丁、帕罗西汀、西咪替丁、氟西汀均可使其原形药浓度升高，代谢产物ODV浓度降低，但这些作用对临床应用未见明显影响。由于对CYP1A2，CYP2C9和CYP3A4无抑制，经CYP3A4代谢的药物如卡马西平、地西泮、阿普唑仑等的代谢不受影响。该药与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）之间药物相互作用明显，合用时易出现严重的5-HT综合征，临床表现为震颤、肌阵挛、出汗、恶心、呕吐、腹泻、头晕、高热、癫痈和死亡。故禁止文拉法辛与MAOIs联合用药；在MAOIs停用2周后才能应用文拉法辛或停用文拉法辛2周后才能使用MAOIs。
与酒、锂盐合用，均无明显药动学、药效学方面改变，但建议用药期间避免饮酒。
4.6 过量
文拉法辛比三环类抗抑郁药物安全。有报告称超量服用2500 mg， 2750 mg和6750mg时出现全身性抽搐、QTc延长、窦性心动过速、嗜睡等，患者均完全康复而无后遗症。治疗可考虑使用活性炭、催吐和灌胃洗肠，常规支持性和对症处理。严重的患者可进行血液透析或血浆置换。
有报道称文拉法辛与酒精和/其他药物同时超量服用可致死。
5 用法用量
5.1 一般用药指导：滴定方法、目标剂量推荐、疗程
文拉法辛缓释胶囊可每日一次服用，根据患者的个体反应，选择一个相对固定时间与食物同服。胶囊应整颗服用；若需单个胶囊分次服用，可仔细打开胶囊将内容物按要求分开。服用时将内容物放于一勺食物中，该药物/食物的混合物应不嚼很快咽下，接着喝一杯水保证内容物完全服下。
5.1.1 治疗抑郁障碍的剂量及疗程
文拉法辛缓释胶囊有75mg和150 mg两种规格。多数患者的一般推荐起始剂量为75 mg /d。少数敏感和新发病个体或者老年患者，可以降低起始剂量，如37.5 mg/d，观察4-7d后，若耐受性良好，可以加至75 mg/d。轻度抑郁障碍患者75 mg /d可以获得缓解；对于中重度患者，或者伴有躯体症状，可能需要增加剂量以获得更好疗效。如果效果不佳，最短观察4d（文拉法辛缓释胶囊治疗4d后可达稳态浓度）后，可以逐渐递增剂量，递增幅度最大为75 mg/d。研究显示文拉法辛缓释胶囊治疗抑郁症的有效平均剂量约为140-180mg/d。目前尚缺乏高于225 mg /d剂量的研究数据和使用经验。
开始治疗时，需要监测患者治疗早期可能出现的不良反应。常见不良反应为消化道和中枢性症状，少数敏感个体在剂量增加时，可能出现血压升高。这些不良反应的处理策略，请参考《安全性及耐受性》章节。18-24岁青年患者在治疗前一个月应当密切监测自杀风险。治疗前的解释非常必要，可以减轻患者对不良反应的担心，提高治疗依从性。
文拉法辛治疗抑郁障碍的疗程，需按照《抑郁障碍防治指南》的推荐，进行全病程治疗：①急性期治疗；一般2-4周开始起效，达到治疗剂量后，需至少使用6-8周使药物充分发挥疗效，控制症状，尽量达到临床治愈。②巩固期治疗；获得临床治愈的患者，继续以有效治疗剂量巩固治疗至少4-6个月。③维持期治疗；保持临床治愈的患者，仍需继续维持治疗以防复发。维持治疗的时间视患者的家族史、既往发作特点、临床特征以及社会支持系统而不同。一般认为首次抑郁发作维持治疗为6-8个月；有2次以上的复发，特别是近5年有2次发作的患者应维持更长时间。早年起病、伴有精神病性症状、病情严重、自杀风险大、并有家族史的患者，应考虑较长时间的维持治疗。
5.1.2治疗广泛性焦虑症的剂量及疗程
文拉法辛治疗GAD的起始剂量、剂量滴定的时间间隔、幅度以及治疗过程中需要注意和监测的事项，与治疗抑郁障碍相似。应当按照《中国焦虑障碍防治指南》进行全程治疗：①急性期治疗；起效时间一般需要1-2周，严重焦虑障碍患者药物治疗的起效时间可能会延长至2-4周，在达到治疗剂量后，需要观察至少6-8周。如果服药6-8周无效，可换用其他治疗药物，或者联合其他作用机制的药物控制症状。②巩固期治疗，急性期有效的患者，需要继续巩固治疗2-6个月。③维持期治疗，持续有效的患者，需要以原有效剂量继续维持治疗至少12个月以防止复发。
5.1.3减量和停药反应
文拉法辛维持治疗抑郁障碍或GAD结束后，经医生评估，适合停药的患者，可缓慢减药直至终止治疗。停药过程中，一旦发现有复燃的早期征象，应迅速恢复原维持治疗剂量，继续维持治疗。
与其他抗抑郁药相似，文拉法辛快速减量或突然停药，少数患者可能发生停药反应。研究中观察到的常见停药反应包括：焦虑、激越、失眠或其他睡眠干扰、疲劳、嗜睡、感觉异常、头晕、惊厥、眩晕、头痛、流感样症状、耳鸣、协调和平衡障碍、震颤、出汗、口干、厌食、腹泻、恶心或呕吐等。绝大多数症状为轻度，无需特殊处理即可恢复。研究显示治疗剂量越高、治疗时间越长，出现停药反应的可能性越大。
因此，停药时应缓慢、逐渐减量，并监测停药症状。如果使用时间超过6周，建议逐渐减量时间最少要在2周以上。临床研究中常以每1周减少75mg /d的幅度逐渐减药，每个剂量水平至少维持1周以上的时间，没有复发迹象后，再减至下一个剂量水平。而在临床实践中减药速度通常更慢。如果在减药和停药过程中患者出现了难以耐受的停药症状，可以考虑恢复至先前的治疗剂量，随后再以更慢的速度减量。临床实践中可依据药物的使用剂量、疗程和患者的个体差异决定减量的时间和速度。
5.2 换药
5.2.1文拉法辛缓释胶囊换到其他药物
如果文拉法辛缓释胶囊足量治疗抑郁障碍或GAD6-8周，疗效不佳，或者患者无法耐受不良反应，可考虑换到其他药物。建议采取交叉换药法，逐渐减量文拉法辛和逐渐增加另一种药物剂量。
文拉法辛的减药方法，请参考“减量和停药反应”。另一药物的剂量增加过程，视所换药物、患者的临床特点和个体素质而定。交叉治疗期间，注意药物间相互作用。如果拟更换药物可能与文拉法辛产生严重药物间不良相互作用，则需要停用文拉法辛至少5个半衰期以上，再开始下一个药物治疗。如换为MAOIs药物时，需要停药2周后，再开始使用MA0Is。
5.2.2 其他药物换为文拉法辛缓释胶囊
如果目前使用文拉法辛普通剂型，可以直接换用每日相等治疗剂量的文拉法辛缓释胶囊，每日一次，必要时需要根据患者的个体情况进行调整。
由其他药物转换到文拉法辛缓释胶囊，可直接给予75mg /d，若疗效不佳，可在间隔至少4d后增加到150mg/d，最大量达225 mg/d。其它药物的停药过程，则视具体药物、患者的临床特征和个体素质而定。如果是可能与文拉法辛产生药物间严重不良相互作用的药物，则需要停止原来药物至少5个半衰期以上，再开始使用文拉法辛缓释胶囊。MAOIs类药物需停药2周后，再开始用药。
5.3 联合用药
5.3.1 联合用药的适应证
文拉法辛通常建议单一使用。在一些特殊情况下，可以考虑联合其他药物治疗：①伴有严重失眠或焦虑的患者治疗初期；与其他药物相似，文拉法辛的抗抑郁抗焦虑效果需要至少1-2周表现出来，-些伴有失眠焦虑的患者，或者单一使用文拉法辛治疗的早期出现失眠焦虑的患者，可能需要短期合并小剂量苯二氮卓类药物，控制患者的失眠和焦虑。2周后文拉法辛开始起效，可以逐渐减量直至停用苯二氮卓类药物。②文拉法辛单一治疗疗效不佳时；可以考虑联合不同作用机制的抗抑郁抗焦虑药物或者其他增效剂治疗。如与NaSSA类药物（米氮平）、5-HT1A受体激动剂（丁螺环酮或坦度螺酮）、非典型抗精神病药等药物联合治疗。③伴有躯体疾病时；文拉法辛属于SNRIs药物，对抑郁和焦虑障碍患者的躯体症状具有显著疗效，而且文拉法辛及其代谢产物对细胞色素P450酶的作用微弱，因此文拉法辛缓释胶囊常被用于治疗伴有躯体疾病的抑郁焦虑障碍，与治疗躯体疾病的药物联合。
禁止可能与文拉法辛产生严重不良药物相互作用的药物联合治疗。禁止文拉法辛缓释胶囊和MAOIs联合治疗。
5.3.2 联合用药的注意事项
联合治疗是一个有争议的话题，医生应当掌握联合治疗的适应证，并注意以下几点：①药物剂量；需要视患者的躯体耐受性、联合药物的特点，常需小剂量起始，缓慢滴定剂量，并密切观察患者的安全性和耐受性。②治疗时间；联合其他药物治疗难治性患者，或者治疗伴有躯体疾病的抑郁焦虑障碍患者，需要根据指南要求，经过维持治疗后，酌情减药或停药，请参见“减量和停药反应”一节。③药物间相互作用；联合治疗，需要密切监测药物间相互作用（参见“文拉法辛的药物相互作用”节），避免与可能有不良药物相互作用的药物联合，或适当调整药物剂量。
6 特殊人群
特殊人群是指儿童及少年、老年人、妊娠及哺乳期妇女。
6.1 儿童、少年用药
目前还没有一种抗抑郁药对儿童和少年绝对安全。文拉法辛用于儿童（18岁以下）的疗效和安全性尚未证实，尽管有2项安慰剂对照研究中的766例抑郁症儿童和2项安慰剂对照研究中的793例GAD儿童使用了文拉法辛缓释胶囊。总体而言，文拉法辛在儿童/少年（6-17岁）中的不良反应与成人相似。例如：可出现食欲下降、体质量减轻、血压升高和胆固醇升高。在儿童的临床试验中，观察到有自杀意念的不良反应发生；敌意和自伤的报告也较成人增多。
文拉法辛长期使用可能对身高和体质量带来负面影响，如果儿童必须使用，应定期监测身高和体质量。
6.2 老年人用药
上市前文拉法辛与安慰剂对照治疗的被试中，年龄高于65岁者在抑郁症为4% （14/357），在GAD为6%（77/1381）。未发现老年患者与年轻患者在疗效、安全性方面有根本差异。多项研究显示，文拉法辛对老年期抑郁症和广泛性焦虑障碍患者安全有效且耐受性良好。
SSRIs，SNRIs包括文拉法辛与临床低钠血症的发生有关，老年患者发生该不良反应的风险可能更高，临床上应当予以关注。老年患者的文拉法辛及其活性代谢物ODV的药代动力学无特异变化，无需根据患者的年龄调整药物剂量。但不能排除某些老年患者的敏感性增高，临床使用时仍应注意观察。在老年人合并临床状况如肾功能或肝功能不全时，应适当减量。
6.3 妊娠期及哺乳期妇女用药
妊娠期妇女有10%-15%罹患抑郁症，而且复发率很高，尤其是中断抗抑郁药治疗的患者。除了个别SSRIs以外，抗抑郁药在妊娠早期致胎儿畸形很少见。
妊娠期患者的抗抑郁药物疗效尚未明确，目前妊娠期药物治疗是否与非妊娠状态同样有效仍不清楚，但APA治疗指南明确提出对妊娠期中/重度抑郁症患者，抗抑郁药物应作为治疗选项；患者在服用抗抑郁药期间意外怀孕，仍主张用原有抗抑郁药治疗。
孕妇使用文拉法辛的安全性尚未建立。要告诉患者，如果治疗期间发生怀孕或计划怀孕，应告知医师。仅使用文拉法辛的益处确实大于可能的风险时方可使用本品。如果文拉法辛一直用至分娩或分娩前，应考虑到新生儿可能出现的停药反应。妊娠28周以后的胎儿暴露在文拉法辛或其他SNRIs，SSRIs治疗环境下，分娩后住院时间延长、呼吸支持和胃管喂养的并发症增多。报告的临床表现还包括呼吸窘迫、紫给、肌张力增高/降低、体温不稳定、喂养困难、呕吐、低血糖、反射亢进、震颤、易激惹和哭泣不止等。这些表现与SSRIs和SNRIs的直接毒性作用表现相似，也可能是一种停药综合征。需要注意的是部分患者的临床表现与5-HT综合征相似。当给妊娠28周以后的孕妇使用文拉法辛时，医生更应仔细权衡治疗利弊。
有报告文拉法辛和ODV可经母乳分泌。母乳喂养时婴儿易哭、易激惹和睡眠节律异常。因此，服用文拉法辛的哺乳期患者不推荐母乳喂养。
（吴文源, 黄继忠, 司天梅, 等. 文拉法辛缓释剂临床应用专家指导建议[J]. 中国心理卫生杂志, 2013, 27(7): 550-560.）