Olink新文速递（IF>30）||首个免疫治疗癌症患者血浆蛋白组大规模研究，发现全新疗效预测标志物与治疗靶点

免疫治疗是癌症领域新兴的治疗方式，主要利用自身的免疫系统来识别和杀死肿瘤细胞。相应的免疫检查点抑制剂（ICB，例如PD-1，PD-L1，CTLA-4抑制剂）在已在多种癌症阻断免疫治疗中获得临床成功。但并非所有接受ICBs治疗的患者都能获益，一些患者治疗一段时间后会产生获得性耐药，部分患者初治就对药物不敏感，产生原发性耐药。因此，确定新的、可靠的耐药生物标志物，以便寻找适合免疫治疗的患者显得至关重要。

今年11月，法国巴黎萨克雷大学在ANNALS OF ONCOLOGY（IF 32.974）上发表“Plasma proteomics identifies leukemia inhibitory factor (LIF) as a novel predictive biomarker of immune-checkpoint blockade resistance”，通过Olink平台在血浆中鉴定到免疫治疗耐药相关的全新生物标志物——LIF(白血病抑制因子)，LIF可能是癌症对免疫治疗耐药的关键因素，通过靶向LIF与ICB联用可能是提高癌症免疫治疗疗效的潜在方案。

研究思路

🔵 样本类型：接受ICB治疗癌症晚期患者前瞻性队列的血浆样本（发现队列MATCH-R n=95，验证队列PREMIS n=292），以及配对患者的肿瘤组织

🔵 检测平台：Olink Explore 1536、Olink Target 96 inflammation、免疫组化、RNA-seq

结果展示

一、Olink蛋白组学检测发现血浆LIF水平与接受ICBs治疗癌症患者的不良临床结局相关

研究人员利用Olink Explore 1536对MATCH-R队列（发现集）患者血浆中1463种蛋白进行检测，发现LIF、IL6、CXCL8 、CXCL1与接受免疫治疗的癌症患者的临床进展（PFS，无进展生存期）有关，其中LIF与结果的相关性最显著。低LIF组患者的中位PFS为7.4个月，中位生存期 21.7个月；高LIF组患者的中位PFS 1.7个月，中位生存期 4.3个月。与NDB（非持久获益）相比，DCB（患者持久临床获益）血浆LIF水平显著降低。血浆高LIF水平的癌症患者的持久临床获益率仅有6.4%，而血浆LIF水平低的癌症患者的持久临床获益率高达41.7%。

二、LIF对接受ICBs治疗癌症患者预后的预测能力，与PD-L1表达状态和肿瘤CD8浸润水平无关

研究人员对59名有匹配肿瘤组织患者的PD-L1表达评分和CD8+T细胞浸润密度进行统计，探究两者对LIF水平与临床结局关系的影响。结果发现，PD-L1阳性和阴性肿瘤患者的血清LIF水平无显著差异。且无论癌症患者PD-L1表达状态如何，低水平LIF的肿瘤患者有更好的预后。有趣的是，当肿瘤中CD8+T细胞高度浸润（≥262.7/mm²）时，血浆LIF的表达水平较低。此外，在CD8+T细胞浸润低的癌症患者中，LIF低表达患者的中位PFS较LIF高表达患者明显延长；但是在CD8+T细胞浸润高的癌症患者中，也存在这样的趋势，但缺乏统计学意义，可能是由于样本量较低导致的。

三、血清LIF水平与特定的肿瘤微环境相关

为了探索血浆LIF水平与肿瘤免疫细胞组成的相关性，研究人员利用肿瘤组织RNA-seq数据推算肿瘤中的免疫细胞组成，结果发现LIF水平与B细胞以及滤泡辅助性T细胞呈显著负相关。这两种细胞类型是TLSs（三级淋巴结构）的主要组成部分，因此，进一步通过多重免疫组化评估肿瘤样本中的TLSs。一共在22例(37.3%)肿瘤组织中观察到TLS的存在。与血浆LIF高表达的癌症患者的TLS阳性病例的比例（24.1%）相比，血浆LIF低表达的癌症患者的TLS阳性病例的比例（50%）明显增加。

四、PREMIS验证集证实基线血清LIF水平能够预测接受抗PD -L1免疫治疗的癌症患者的预后

上述基于发现集筛选到的免疫治疗预后生物标志物——LIF，研究人员进一步在使用Olink Target 96炎症因子在PREMI队列中验证。结果发现血浆LIF低表达的癌症患者的PFS、生存期、临床获益率等，较血浆LIF高表达的癌症患者具有显著提升。且多因素分析发现血浆LIF水平与PFS和OS都独立相关。说明LIF确实可以作为抗PD-1治疗的预后生物标志物。

总结

总的来说，作者通过Olink蛋白组确定ICB治疗癌症的预后标志物——LIF，与PD-L1表达状态等传统的生物标记物相比，血液生物标记物可以解决肿瘤的时间和空间异质性等相关缺陷。值得一提的是，MSC-1作为首个选择性抑制LIF的人源化IgG1单克隆抗体，在一期临床上有不俗的表现。因此，在LIF表达水平高的患者中，或许可以通过靶向LIF和ICB联合的方式来增强治疗效果。

参考文献：Loriot Y, Marabelle A, Guégan JP, Danlos FX, Besse B, Chaput N, Massard C, Planchard D, Robert C, Even C, Khettab M, Tselikas L, Friboulet L, André F, Nafia I, Le Loarer F, Soria JC, Bessede A, Italiano A. Plasma proteomics identifies leukemia inhibitory factor (LIF) as a novel predictive biomarker of immune-checkpoint blockade resistance. Ann Oncol. 2021 Nov;32(11):1381-1390. doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.1748. Epub 2021 Aug 18. PMID: 34416362.

伯豪生物提供Olink超灵敏低丰度蛋白组检测服务，覆盖人心血管代谢类、炎症类、神经类、肿瘤类等多方向。有需要的老师记得联系我们哦~

关于伯豪生物

上海伯豪生物技术有限公司（www.shbio.com）是生物芯片上海国家工程研究中心的有机组成部分，专注于提供领先的生物医药和疾病诊断技术创新、产品及优质服务。从事技术服务18年，承接项目超过10000个，服务过超3000家科研高校和医院，企业客户。公司拥有40多项发明专利和软件著作权。已经成功研发20余种试剂产品，进入市场销售。协助客户发表SCI论文2000余篇，总影响因子超10000分。

企业文化

企业愿景：成为卓越的生命奥秘探索者

企业使命：服务科技创新，护航人类健康 

企业价值观：创新、诚信、专注、合作、共赢

推荐阅读

END

本文为伯豪生物原创

欢迎转发朋友圈

转载请注明来自伯豪生物

更多精彩内容“阅读原文”

据说，点了 三连 的人都是科研达人噢！