临床报道丨CD19-CAR T治疗非霍奇金淋巴瘤临床试验符合预期

【新闻事件】：最近，以Stephen Schuster为首的宾西法尼亚大学和诺华的科学家们报道，CD-19-CAR T细胞疗法在一个有43例非霍奇金淋巴瘤患者参与的早期临床试验中的疗效达到预期。这些受试者都是化疗失败，预期生存期大约只有3𠆤月的病人。这些化疗方案中包括Rituximab，是一个以B细胞抗原CD20为药靶的抗体（一线疗法）。但是43个受试者中只有30个患者成功给药，其他病人因CAR-T细胞制备失败而未能接受CD19-CAR T细胞治疗。在成功接受治疗的患者中15人为弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma），13人为滤泡性淋巴瘤（Folicular lymphoma），2人为套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma）。目前该临床实验已经进行大约两年，总应答率为47%。其中6个病人肿瘤完全消失（完全缓解），而且其中一个病人在14𠆤月的观察中依然没有看到肿瘤复发。该CD19 CAR T细胞疗法对滤泡性淋巴瘤疗效最显著，应答率达到73%。副作用也如预期，除了一例致死性脑炎之外，主要副作用是淋巴因子风暴（cytokine release storm)，但大多为一到二级，还有可逆性神经系统毒性反应。

【药源解析】：CD19是一个分子量为95kDa的跨膜糖蛋白。虽然绝大多数的CD19在B细胞表面表达，但CD19不是传统意义上的抗肿瘤分子靶点。因为一个抗肿瘤分子靶点通常是一个致癌基因（Cancer driver gene），该基因的变异导致肿瘤的发生，所以抑制它便可以抗癌。当然这种基因少之又少，目前发现的致癌基因多为肿瘤相关基因。而针对已知的致癌基因，比如BCR-ABL、Her-2、FGFR、Braf、ENL-4-ALK、PI3K、MET2等都已经有了上市药物。而CD-19是一个B细胞受体，对肿瘤发生没有什么相关性，但出人意料，竟然是一个非常不错的药靶，几乎成了CAR-T成功的代名词。

CAR T细胞疗法最早、最大的成功是急性淋巴母细胞白血病（ALL）。ALL是一种B细胞T细胞前体细胞（淋巴母细胞）为主的血液性癌变。随着骨髓移植的介入，ALL治愈率已经相当高，几乎百分之九十的病孩都能治逾。但也有百分之十的病人会因耐药而不治。而针对这些复发、难治性ALL患者，CD19-CAR T细胞疗法的疗效也非常惊人，经过治疗超过90%的病人在血液中已经检测不到癌细胞，而且疗效持续两年的病人达到百分之五十。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的癌细胞也是B细胞，CD19在B细胞有很好的表达，所以CD19-CAR T细胞疗法治疗CLL的临床疗效也相当不错，在化疗失败的病人中有45%的应答率，其中有些病人活过了四年。

非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s Lymphoma）也是一种B细胞肿瘤，因为B细胞表达CD19的缘故，CD-19-CAR T同样有效。虽然以上的临床实验期还短而且样本数也不大（43例），尚不能系统评价，但从已经报导的资料看疗效还是非常积极的。既然以上三种疾病都是与B细胞有关，都表达CD-19，所以CD-19-CAR T细胞疗法都有效。虽然以上临床试验使用的是宾夕法尼亚大学和诺华的CD19-CAR T，相信Juno、Blue birds和Kite的结果也会大体相当。CD-19以一个非致癌基因荣登CAR-T疗法的首选靶点，日后CAR-T治疗其他血液肿瘤或实体瘤也可以考虑不按常规选靶。

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是具有很强异质性的一组独立疾病的总称。在我国也是比较常见的一种肿瘤，在常见恶性肿瘤排位中在前10位以内。NHL病变是主要发生在淋巴结、脾脏、胸腺等淋巴器官，也可发生在淋巴结外的淋巴组织和器官的淋巴造血系统的恶性肿瘤。依据细胞来源将其分为三种基本类型：B细胞、T细胞和NK/T细胞NHL。临床大多数NHL为B细胞型，占总数70%～85%。NHL在病理学分型、临床表现与治疗个体化分层上都比较复杂，但是一种有可能高度治愈的肿瘤。目前发病率在不同年龄阶段呈明显上升的趋势。

转载于美中药源

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