纪念斯隆凯特林癌症中心CAR-T临床应用：超级CAR对抗实体瘤

本文转载自博生吉细胞治疗，译者：Joyce

虽然CAR-T疗法在治疗某些白血病方面效果显著，但对于实体瘤却遇到了各种障碍。尽管如此，人们对于在实体瘤方面的尝试却从未停止。

上周，在纽约纪念斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）举办了CAR-T临床应用会议。显然，普通的CAR-T疗法治疗实体瘤没有明显效果，因此Juno和诺华团队都在积极构建新的CAR或加入其它的成分以使其可以对抗实体瘤。

诺华（NYSE：NVS）合作单位宾夕法尼亚大学的Steven博士指出：CAR-T细胞对抗实体肿瘤，需要克服肿瘤免疫抑制微环境。他认为，可以使用促进CAR-T细胞在实体瘤中疗效的嵌合转换受体将阴性PD-1信号转变为阳性。他还介绍了一种可以额外表达RIAD的CAR设计。他说，这个结构可以使T细胞具有抗腺苷和PGE2的抑制作用的能力。腺苷和PGE2是肿瘤微环境中最强大的两个要素。

MSKCC的Michel Sadelain博士谈到了需要改良当前的第二代CAR结构。有趣的是，Michel说他对第三代CAR结构还有所“保留”，第三代结构包括两个共刺激域而不是一个，这个结构在瑞典乌普萨拉大学有进行临床研发。现在，他又把他的希望寄托在第四代CAR构造。在第四代CAR结构中，在T细胞上表达的4-1BB配体被分离出来。他希望借此进入临床。

Sadelain博士表示，虽然CAR-T疗法在实体瘤仅仅取得了第一阶段的进步，但他已经看到了T调节细胞在传染病和自身免疫性疾病中的潜力，以及CAR疗法在再生医学方面的潜力。

抗原问题

也就是说，需要解决实体瘤中普遍缺乏肿瘤特异性细胞表面抗原的问题。有两项研究都出现了这个问题：在NCI临床试验中一名使用HER2 CAR疗法患者死亡，导致靶向HER2 CAR-T疗法暂停，这可能是因为这些抗原也在肺血管内皮细胞上表达；诺华生产的CART-meso效果平平。

即使这样，人们对于抗原的研究也没有停止。在贝勒大学的Stephen Gottschalk博士所谓的“同种疗法的剂量”下，研究重新启动，目前Aurora生物制药仍与贝勒大学进行靶向HER2研究。

Leucid生物在使用靶向ErbB二聚体，而且早期的四例临床数据已显示出可喜的结果。其他企业也有选用一些合适的靶点。如，Juno（NASDAQ:JUNO）研究了抗MUC16 CAR，他们首次尝试将“装甲的”CAR应用进入临床。设计后的T细胞可以额外表达细胞因子IL-12，从而诱导T细胞应答，使其迅速扩增，甚至克服由调节性T细胞介导的抑制作用。

MSKCC的Renier Brentjens博士，是Juno的科学创始人，他提出进一步对CAR进行改良：设计可以同时表达CD40配体而且可以提供检查点阻断的CAR-T细胞。

但抗MUC16试验的主要研究者，Roisin O'Cearbhaill博士警告到，诱导IL12释放可能会使肺组织、肝脏和小肠产生毒性作用，进而致人死亡。这就是MSKCC在CAR中设计了“自杀基因”的原因，“自杀基因”可以截断由Erbitux触发的EGFR表达。

但是在任何情况下它都是安全的开关吗？目前尚没有定论。因此，医生们至今不敢将其用于临床，他们担心Erbitux会在重症患者体内产生炎症影响。弗莱德哈钦森癌症中心的CameronTurtle博士直截了当地告诉与会者，虽然这是一个好主意，但他还是对Erbitux紧张。