Nature Chemistry | 研究揭示来自植物根部相关细菌的强效细胞毒素！

在寻找具有生物活性的新化学实体的过程中，基于基因组的方法提供了强有力的手段，可以在庞大的细菌生命领域中准确地找到化学多样性热点。在这些方法所确认的具有化学创新前景的资源中，有动物或植物相关的微生物群落。对这些生物的研究发现，各种生产者具有大量的生物合成基因簇（BGCs），以及丰富的生物合成酶家族，而这些家族在传统研究的细菌群体中代表不足，这表明分子创新的主要潜力。这类酶的一个例子是反式酰基转移酶聚酮化合物合成酶（trans-AT PKSs）。它们的一些聚酮产物，如莫匹罗星和维吉尼霉素，是来自假单胞菌和链霉菌菌株的著名临床抗生素，但大部分trans-AT PKSs的多样性存在于化学上未被充分探索的宿主相关细菌。与更常见的cis-AT PKS家族相比，trans-AT系统包含更广泛的功能成分，将不寻常的结构特征引入聚酮类化合物。因此，基于trans-AT PKS的基因组挖掘，即以基因组预测为指导的天然产物发现，是一种有吸引力的战略，可以用以前未知的化学支架来识别药理线索。

2022年9月5日，国际权威学术期刊Nature Chemistry发表了瑞士苏黎世联邦理工大学Jörn Piel和Erick Carreira团队的最新相关研究成果，题为Genome-based discovery and total synthesis of janustatins, potent cytotoxins from a plant-associated bacterium的研究论文。

与宿主相关的细菌越来越被认为是生物活性天然产品的未开发来源，具有前所未有的化学支架。最近发现的一个例子是化学探索不足的海洋螺旋藻目中的植物根系相关海洋细菌Gynuella sunshinyii。它的基因组包含至少22个生物合成基因簇，表明有丰富的、大部分未被描述的专门代谢。在这篇文章中，对一个非经典的聚酮化合物合成酶簇的预测导致了janustatins的发现，它是结构上前所未有的聚酮生物碱，具有强大的细胞毒性，并且以微小的数量产生。结合MS和二维核磁共振实验、¹³C化学位移的密度泛函理论计算以及横向旋转框架奥弗斯效应光谱数据的半定量解释，确定了相对构型，从而实现了两种对映体的全合成和绝对构型的分配。Janustatins具有以前未知的吡啶二氢吡喃酮杂环和不寻常的生物活性，包括在亚纳摩尔浓度下延迟的、同步的细胞死亡。

图1：在G. sunshinyii YC6258的基因组中确定的生物合成位点

图2：G. sunshinyii YC6258的jan基因簇

图3：janustatins的结构阐释

图4：Janustatin A的全合成

图5：建议的janustatins的生物合成

图6：用1.8 nM janustatin A（13）处理的3Y1癌细胞的生长

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