浙大申有青教授：设计酯酶响应型阳离子聚合物载体实现肿瘤内细胞选择性基因输送
肿瘤成纤维细胞是肿瘤的重要支撑细胞，传统的化疗手段由于非特异性地杀伤肿瘤成纤维细胞，使其大量分泌能促肿瘤细胞增殖、耐药、转移的WNT16B信号分子，导致肿瘤愈后效果差。浙江大学化学工程与生物工程学院申有青教授课题组利用肿瘤细胞和肿瘤成纤维细胞内酯酶活性的差异，设计了酯酶响应型阳离子聚合物载体，使自杀基因在肿瘤细胞内的高效释放和表达、而肿瘤成纤维细胞内自杀基因不能有效释放因此低表达，成功实现了对肿瘤细胞选择性高效清除而不伤害成纤维细胞、不激发其分泌WNT16B，获得了远远高于化疗药物的疗效。成果发表在Advanced Materials杂志（第一作者为申有青教授博士研究生邱娜莎）。
阳离子聚合物能够将DNA输送到细胞核表达治疗性蛋白，是一类重要的基因载体，但传统的阳离子聚合物基因输送系统的基因表达效率比较低，其重要原因是阳离子聚合物与带大量负电荷的DNA静电相互作用太强，形成的复合物纳米颗粒在到达细胞后难以解离，使DNA不能被有效地表达。申有青教授团队利用阳离子聚合物的这一“缺点”来控制不同类型细胞中聚合物与DNA的解离能力，团队利用了肿瘤细胞内含有大量酯酶而成纤维细胞内酯酶含量很少的特点，设计了酯酶响应性阳离子聚合物。在肿瘤细胞内，该聚合物响应酯酶而快速水解失去正电荷，聚合物从带正电荷变为带负电荷，其与DNA的静电相互作用从相吸变为相斥，从而快速释放出自杀基因使其高效表达TRAIL，诱导肿瘤细胞死亡；与之相反，成纤维细胞中低的酯酶含量不足以促使该阳离子聚合物变为带负电荷，阳离子聚合物与TRAIL基因紧密络合而不能表达TRAIL蛋白，所以成纤维细胞不会受到损伤，也就不分泌信号蛋白WNT16B，因而肿瘤治疗后反弹和转移很小，获得很好的愈后效果。因此，本工作利用肿瘤微环境中不同类型细胞内酯酶含量的差异来实现基因在肿瘤细胞中的选择性释放与表达，证实了对成纤维细胞无损害的肿瘤基因治疗具有更好的愈后效果，提出了一种全新的肿瘤细胞选择型基因转染的治疗方法。
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来源： X-MOL
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