清华陈国强教授：一个可能引领未来生命科学发展的新方向 — PHBHHx和它的衍生物
“大家好，我叫陈国强。因为这个名字，很多病人给我打电话，问我怎么治疗白血病。我是一个理工科教授，不是医生。之所以一直接到这样的电话，现在大家已经知道原因了。也正因为如此，我决定开始研究医学。”
清华大学生命科学学院教授陈国强，应上海交大医学院院长陈国强之邀，来沪参加“医学遇见工程学”论坛。他的开场白非常吸引人，而他的报告内容更为精彩，让我们领略了一个可能引领未来生命科学发展的新方向——PHBHHx和它的衍生物。
这串字母听起来很复杂，但它堪称“生命神器”：可以促进细胞再生；可以补脑，改善老年痴呆症状；还能减少钙流失，其衍生物目前已作为针对航天员骨质疏松的候选口服药物，随“天舟一号”飞到太空，以检测它在微重力环境下的体外药效。
PHBHHx其实是一种细菌合成的聚合物材料。换言之，它是一种微生物材料。经过一系列纯化加工，它被做成了纺织品、杯子等生活或工业用品。但最令科学家兴奋的是，由于它有很好的生物相容性和生物降解性，其医用价值被逐渐开发出来。这种微生物材料对组织的修复作用明显，一旦它在再生医学领域的应用取得突破，生命的定义很可能将被重写。
当医学遇到工程学，清华陈国强教授为我们预见了一个具有更多可能性的未来。
缘起，寻找一种“超级细菌”
现有生物制造的缺点多多，包括反应过程慢、大量耗费淡水、高能耗、转化率低等，下一代生物制造技术需要克服这些弊端。科学家开始寻找一种能在高盐度海水里依然存活的神奇细菌。
人类在大工业文明中已经推进了好几个世纪，我们享受着工业文明的成果，整齐划一的批量化生产，满足全球人口快速增长后的大量生活需求。而与此同时，人们也愈发意识到其弊端。
化工制造的缺点在于需要高温、高压、石油原料、易燃易爆、气味难闻，优点在于反应快、转化率高、过程持续、耗水不多、产物浓度高、产物回收容易，一句话，就是成本低。和它相比，生物制造的优点是水相反应、常温常压、农产品为原料、不燃不爆、一般没有难闻气味，缺点是反应过程慢、原料转化率低、高能耗、易染菌、过程不连续、大量耗淡水、产物浓度低、产物回收困难、设备投资大。科学家在寻找下一代生物制造技术，目标就是解决现有生物制造的缺点。
现有生物制造最大的缺陷，是制造过程需要大量耗费淡水。这让它在很多地方变得不可持续，因为大家都知道，淡水资源十分珍贵。
怎么办？转动手头的地球仪，你会找到一个新答案——海水！地球上70%的表面被海洋覆盖，地球上97%的水是海水，这是从没有被利用的发展生物制造的“潜力股”啊。
且慢，目前用于生物制造的所有工业微生物都不能在海水中生长！陈国强说起一段儿时回忆：在海边长大的他，有一个朴素的生活智慧，小伙伴们只要打架了，一身皮肉伤，就去海里洗洗，伤口很快就好了。
这是为什么？因为细菌没法在海水里存活下来。简单说，它们会被“咸”死。
如果能在取之不竭的海水中找到一种可以存活下来的细菌，不就解决大量耗费淡水资源这个生物制造的“短板”了吗？幸运的是，还真有一些细菌喜欢盐分，能在海水中快速生长。科学家给他们取了一个形象的名字，叫“嗜盐细菌”，它们能在高浓度海水中生长，并产生菌红素，把海水染成一片红色。
陈国强团队开始寻找能在海水中快速生长的生物制造菌种。他们希望在世界上最热的地方筛选出超强细菌。因为如果在最酷热、盐含量最高的海水中找到这种神奇细菌，那么说明它在其他海水环境里也一定能存活下来，因为它的生命力太顽强了。
他们把目光投向了新疆的艾丁湖，世界上最酷热、干燥的地区之一。在那里，年降水量不到20毫米，蒸发量大于降水量好几千倍，年平均气温14℃，极端高温达到48℃，地表温度超过80℃。
2011年7月14日，新疆艾丁湖区域自动气象站最高气温50.2℃，这是中国陆地首次观测到的超过50℃的记录，成为全国最热的地方。在艾丁湖，盐浓度达每升200克。
陈国强希望在艾丁湖筛选出适应力最强的工业微生物菌株。他们真的做到了。经过不懈努力，这个团队成功地获得了两株具有高度适应性的耐盐细菌———野生Halomonas TD和LS21。
验证，成为合格的微生物底盘
不少微生物能生产一种名叫PHA(聚羟基脂肪酸酯)的塑料。过去30年的技术不断成熟，已可以实现PHA的大规模发酵生产，将PHA制作成各种化学制品。艾丁湖里获得的两株耐盐细菌，被证明都能生产生物塑料PHA。
成功获得两株在恶劣环境下依然顽强生长的耐盐细菌后，科学家需要选择一种大宗产品，来验证这些嗜盐菌能否成为“下一代生物制造”的微生物底盘。
把它们做成什么呢？“塑料，还是制成塑料吧！”陈国强感觉，这符合当前减少“白色污染”成灾的巨大需求。
不少微生物能生产一种名叫PHA(聚羟基脂肪酸酯)的塑料，它有多种结构。过去30年的技术不断成熟，已经可以实现PHA的大规模发酵生产。
我们都知道，PHA可以制成各种化学制品，包括纸杯、食品袋、纺织品等。不过，现有的生物制造技术无法使PHA制造成本降低到能与石油基材料竞争的水平，所以，迫切需要发展新一代生物制造技术，使PHA能与石油基材料(塑料)在成本上进行竞争。
不要怀疑，你所用的纸杯、食品袋、纺织品，是石油经过一系列工艺处理制成的。而现在，科研人员希望这个底盘材料由细菌来接盘。
陈国强团队发现，他们成功获得的两株具有高度适应性的耐盐细菌，都能产生物塑料PHA。它们距离成为下一代生物制造技术的“接班人”又进了一步，因为这些能在海水中快速生长的细菌，至少解决了现有生物制造需要大量耗费淡水的缺点。如今，海水可以代替淡水，参与生物制造了。
并且，HalomonasTD的操作不需要在无菌条件下进行。因为本身高盐、高碱的特性，让它不易被染菌，可实现无灭菌发酵，可连续培养，这意味着生产制造成本将大大降低。
“嗜盐细菌HalomonasTD是一个可以满足未来生物制造要求的底盘细胞。下一步就是工程改造了。”陈国强发现，国内外已有20个生产和应用PHA的企业，PHA的应用包括药品与化学、食品与养殖、生物移植、工业等，拥有现成的企业意味着开发可以进一步提速。
意外之喜，潜力无限的医用价值
用于开发软骨修复材料、神经导管、人工食道，改善老年痴呆病情，减少钙流失……嗜盐细菌的医用价值令科学世界遐想连篇。
“这个PHA由于是生物合成的，具有生物相容性和生物降解性，加上良好的机械和加工性能，它被赋予了巨大的医用价值。”陈国强说，与PLA、PLGA、PCL等传统医用植入材料相比，嗜盐细菌制造的PHA具有更好的医学性能。
目前，PHA中的P4HB已经作为手术缝线，在美国批准进入了临床。此外，由于PHA具有多种结构，还被看好用于开发软骨修复材料、神经导管、人工食道等。
在陈国强开展的一项有关体内降解的动物实验中，PHA家族中的一种微生物材料———PHBHHx，通过皮下植入体内，6个月后，与传统植入材料PLA、PHB相比，只有它保持了原型；也只有它的组织相容性最好，接触面没有炎症。
这说明，这种微生物材料具备与体内组织相容的特性，应用性能优于常见的PLA、PHB。
能否将它用于开发软骨修复材料、神经导管、人工食道？陈国强的实验继续往前推进。
在有关软骨修复材料的动物实验中，PHBHHx多孔支架植入动物体内软骨破损处，16周后，科研人员欣喜地观察到，破损软骨完全长好。并且，这种材料80%的分子量在植入修复软骨的过程中降解。
前期，作为支架材料，让软骨长上去；后期，自动降解，排除了今后排异的可能。PHBHHx的这些特性，使其成为医生梦寐以求的软骨破损修复的完美支架材料。
在作为神经导管的动物实验中，陈国强团队再次收获惊喜。实验1个月后，PHBHHx神经导管成功地促进了神经的再生。电生理分析证明，神经导管促进了神经功能的恢复。并且，它在体内的降解情况良好。
在他们开展的作为人工食道的动物实验中，这一材料植入体内53天后，食道再生成功。
“我们开始探究它如此快速促进组织再生的机制，结果发现，在培养过程中，它产生的降解产物———3-羟基丁酸(3HB)促进了细胞的生长。”陈国强说，这种微生物材料能快速促进组织(软骨、神经、食道)再生，并较为长久地保持植入骨架的机械性能和形状，其降解产物3HB是促进细胞快速生长的原因。
这是一个新线索。那么，是否意味着获得3-羟基丁酸，就能用于促进细胞生长呢？这给下一步再生医学的应用开发，提供了无限可能。
与此同时，这个团队还发现，3HB在动物实现中，竟改善了老年痴呆小鼠的各项记忆指标。科研人员发现，3HB的衍生物HBME能有效提升阿尔兹海默症模型小鼠的空间学习记忆能力，修复实验小鼠的认知功能损伤，还能够减轻小鼠的焦虑症状。
进一步研究发现，HBME下调了ApoE(载脂蛋白，阿尔兹海默症的遗传危险因子)和Casp3(介导细胞凋亡的重要蛋白)的基因转录。
收获还不止这些，研究表明，3HB还能够降低血清钙浓度，减少血液中的钙流失、促进钙沉积。换言之，它具有对抗骨质疏松的潜力。目前，3HB已作为针对航天员骨质疏松的候选药物，随“天舟一号”货运飞船飞到太空，开展体外试验。
随着研究的深入，陈国强团队发现的线索越来越多，也越来越令人振奋：3HB及其衍生物HBME能作为一种补充能源替代葡萄糖，为细胞提供正常生理活动和生存所必需的能量；HBME能保护线粒体功能，修复氧化损伤，这让它与抗衰老联系在了一起；它们通过下调ApoE和Casp3的基因转录水平，改善神经元功能，抑制神经细胞凋亡。
当然，HBME作为治疗阿尔茨海默症的候选药物，优势也十分明显。它穿越血脑屏障的能力更强，而且副作用小(微生物生产、生物体内物质)、生产工艺简便(转化步骤少)。
潜力无限，那安全性如何呢？陈国强团队以健康小鼠为研究对象，给予3HB的单酯衍生物，在给药剂量高达每公斤体重每小时2.14克时，观察到轻度胃肠道不适，未见其他毒副作用。从动物实验看，怀孕大鼠从妊娠早期全程接受灌胃，给予每公斤体重每小时2克3HB的单酯衍生物处理，未见胎盘受到任何不良影响。从肝脏实验看，3HB在体内代谢后，最后分解为二氧化碳和水。
这些实验无疑显著增加了3HB、HBMB的成药潜力。尽管一切还在动物实验阶段，但这个工业生物技术的探究之旅无疑已打开生命探索的新大门。
陈国强表示，“新的工业生物技术可以制造出各种材料和药物，从未来工业生物技术看医学，将给我们很多展望的新空间和值得期待的新可能。”
来源：文汇网
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