武汉大学张先正教授团队在细胞膜伪装的纳米药物研究取得进展
膜仿生纳米工程技术是最有望在未来实现个性化治疗的方向之一。该技术主要通过将特殊功能的细胞膜和人工合成纳米药物整合，而得到仿生纳米药物用于疾病治疗。目前，生物膜伪装的纳米药物已经被广泛应用于肿瘤治疗，毒素清除，抗菌等领域，取得了传统药物不可比拟的优异效果。这主要得益于生物膜赋予了纳米药物优越的生物相容性，更重要的是，该技术可以充分利用各种生物膜自身特殊的生物功能，结合人工纳米药物，有望真正实现个性化治疗。然而，细胞膜仿生技术在实际应用中，仍然有很多技术问题制约其进一步发展。例如，在细胞膜包覆之前，纳米药物易于聚集，尤其是无机纳米材料，这给接下来的膜包覆增加了很大的难度。此外，包膜以后，产物的分离和纯化也是目前亟需解决的难题。
针对膜包覆纳米药物的问题，武汉大学生物医用高分子材料教育部重点实验室张先正教授团队通过引入高浓度电中性的高分子聚合物葡聚糖，通过提高无机纳米颗粒和大分子稳定剂之间的非共价键作用，来增加溶液体系的稳定性。除了非共价键作用外，较高的溶液粘度或许是另一个主要因素。较高的溶液粘度和密度，有效阻碍无机纳米颗粒之间的碰撞，从而抑制其聚沉现象的发生。该团队用分子量为~4W的葡聚糖（浓度100 mg/mL）得到的稳定体系，在整个实验过程中（约4个月）没有发现任何沉淀。与此同时，选择磁性氧化铁材料作为药物载体，一方面可以比较方便地通过磁分离方法得到纯度较高的膜包覆纳米药物，去除可溶性的高分子稳定剂。另一方面，结合肿瘤细胞膜同源靶向的特性，实现磁靶向和磁共振造影功能，进一步提高了治疗效果。
图1. 利用高浓度葡聚糖稳定体系制备肿瘤细胞膜包覆的磁性纳米药物
图2. (A) 两种大分子稳定剂（聚乙二醇和葡聚糖）在不同分子量和不同浓度下的稳定效果情况，(B) pH对溶液稳定性的影响，(C) 不同pH条件下，随着载药量增加，纳米药物的水合粒径变化，(D) 磁分离效果，(E) 细胞膜包裹的磁纳米药物在PBS缓冲液中的粒径分布情况，(F) 包膜前后透射电镜
在前期工作的基础上，该研究团队将细胞膜伪装的纳米药物扩展到基因传递领域，例如，用分子量很小（1800Da）的聚乙烯亚胺复合DNA，再进一步包覆肿瘤细胞膜，得到仿生基因传递系统，在体外和体内均表现出很高的基因转染效果。此外，该团队从自然界生物矿化中得到灵感，利用多价金属离子钆复合DNA，再用肿瘤细胞膜包裹用于基因传递，该设计完全排除人工材料，得到类似流感病毒结构的纳米基因药物，高效转染的同时，钆材料还表现出良好的磁共振造影性能，用于肿瘤成像。
以上相关成果发表在Biomacromolecules (Biomacromolecules, 2018, DOI: 10.1021/acs.biomac.8b00242), ACS Nano (ACS Nano 2017, 11, 7006-7018), Nano Letters (Nano Letters, 2016, 16, 5895-5901)，Chemistry of Materials (Chemistry of Materials, 2017, 29, 2227-2231)和Advanced Materials, 2018, DOI: 10.1002/adma.201707459上。论文的第一作者为武汉大学化学与分子科学学院博士生朱静宜，目前在新加坡国立大学进行博士后研究，通讯作者为武汉大学张先正教授和冯俊教授。
论文链接：
https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021%2Facs.biomac.8b00242
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