东华大学史向阳教授课题组在聚谷氨酸杂化纳米凝胶的诊疗应用上取得新进展
纳米科学与技术的发展使人们有可能进一步探索高效、安全的癌症诊疗新技术。光声成像（PA）与光热治疗（PTT）由于具备高效、非侵入性和毒副作用小等优点引起了科学家们广泛的关注。PA和PTT所需要的光声造影剂和光热转换剂通常由具有强近红外（NIR）吸收的有机或无机材料构成。相比于无机物而言，导电聚合物作为光热转换剂具有理想的安全性，且更易于向临床转化。然而，如何将导电聚合物高效输送到肿瘤部位获得诊疗效果依然存在着巨大的挑战。
史向阳教授团队利用γ-PGA纳米凝胶（NGs）作为反应器，通过原位氧化聚合的方法负载导电聚合物聚吡咯（PPy），用于PA引导下的肿瘤热放疗（如图1示意图）。此凝胶简称γ-PGA/Cys@PPy NGs，尺寸大小为38.9 ± 8.6 nm，具有良好的水溶液分散性和胶体稳定性。该NGs的强NIR吸收使其具有良好的PA性能和光热转换性能，其光热转换率高达64.7%，可用于体外癌细胞和皮下移植瘤模型的光热治疗。此外，该团队还探究了放疗（RT）与PTT结合与否以及两种治疗的先后顺序对皮下移植瘤模型治疗效果的影响。
图1 负载聚吡咯的聚谷氨酸纳米凝胶γ-PGA/Cys@PPy NGs的合成及诊疗应用示意图
光热效应结果（图2）显示，在808 nm激光（1.0 W/cm2）照射下，γ-PGA/Cys@PPy NGs的升温效应随其浓度的增加而增加，在浓度为0.5 mg/mL时，γ-PGA/Cys@PPy NGs的温度升高了21.8 ℃；相反，纯水只升高了4.4 ℃（如图2a）。同样，NGs溶液的升温特性也取决于激光功率密度（图2b），相同浓度（0.5 mg/mL）的NGs水溶液随着激光功率密度的增加，其温度升高效应也更加明显，经计算其光热转换效率为64.7%（如图2c-d）。
图2. γ-PGA/Cys@PPy NGs在不同浓度（0、0.125、0.25、0.5、1.0和2.0 mg/mL）下，经808 nm激光（1.0 W/cm2）辐照下悬浮液的温度随时间变化的曲线（a）；同一浓度的γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL）在不同的功率密度（0.5、1.0、1.5和2.0 W/cm2）的激光照射下其温度随时间变化的曲线 （b）；γ-PGA/Cys@PPy NGs (0.5 mg/mL，OD808 = 1.84)在激光照射阶段和移除激光冷却阶段的温度与时间关系图（c）；以及线性拟合冷却时间与驱动温度的自然对数的相反数（d），可获知其热传导系数为94 s。
利用皮下移植瘤模型评估了γ-PGA/Cys@PPy NGs的体内PA成像潜能（图3），发现瘤内注射NGs后，肿瘤部位PA信号增强显著，PA的信号值从0.081（注射前）增加到0.82（注射后），这表明此NGs具有良好的肿瘤PA成像性能。
图3. 4T1荷瘤小鼠在瘤内注射γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL，0.1 mL生理盐水）前后的PA图像和PA信号值。
将4T1荷瘤裸鼠随机分组，分为6组（每组n = 4）来评估γ-PGA/Cys@PPy NGs的热放疗功效。
对照组没有任何处理（第1组）；
瘤内注射γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL，0.1 mL）没有其它处理（第2组）；
瘤内注射γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL，0.1 mL）加RT（第3组）；
瘤内注射γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL，0.1 mL）并激光(1.0 W/cm2)照射5 min（第4组）；
瘤内注射γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL，0.1 mL）并先RT再PTT（第5组）；
瘤内注射γ-PGA/Cys@PPy NGs（0.5 mg/mL，0.1 mL）并先PTT再RT（第6组）。
肿瘤体积每两天监测一次（图4a）。显然，第6组的肿瘤体积要比其他组的小很多。与之形成鲜明对比的是，第1、2组的肿瘤显示了快速增长的趋势。第3-5组的肿瘤也受到了明显的抑制作用。这些结果表明对注射的γ-PGA/Cys@PPy NGs进行单独的RT，单独的PTT，先RT再PTT以及先PTT再RT都可以抑制肿瘤的生长，但是先PTT再RT的治疗效果要更胜一筹。图4b表明经不同方式处理后，荷瘤鼠的体重都未发生明显的变化，同时也表明NGs对荷瘤鼠没有毒副作用。小鼠存活率结果显示，第2、4、5、6组在13天保持100％的生存率，第1、3组小鼠的平均寿命是8.25和11.75天（图4c）。同时，TUNEL染色及定量数据分析显示, 第1-3组只有相当少量的凋亡细胞，第4组与第5组分别为47.1% 和82.3%，第6组的细胞凋亡率最高为89.9%（图4d）。结果证明PTT 的治疗效果比 RT 更有效。此外, 利用PTT/RT的顺序可达到最好的联合治疗效果。
图4. 负荷4T1肿瘤小鼠相对肿瘤体积变化（a）, 体重变化（b） 和存活率（c）随时间关系变化的曲线。分组如下：Group 1 (NS)、Group 2 (NGs)、Group 3 (NGs + RT)、Group 4 (NGs + PTT)、Group 5 (NGs + RT + PTT)、Group 6 (NGs + PTT + RT)。不同治疗方法对肿瘤细胞凋亡率的定量分析结果（d）。
该研究发展的NGs纳米平台可用于皮下移植瘤的诊疗应用，通过进一步对γ-PGA/Cys@PPy NGs纳米平台负载其它的影像或治疗元素，或通过对其进行表面生物功能修饰，可使其获得各种不同的诊疗应用。
以上成果发表在Biomacromolecules（Biomacromolecules, Article ASAP DOI: 10.1021/acs.biomac.8b00184）。本文的第一作者为东华大学化学化工与生物工程学院硕士生周一伟，通讯作者为史向阳教授、以色列巴伊兰大学Rachela Popovtzer教授和上海市第十人民医院彭琛副研究员。
论文链接：
https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021%2Facs.biomac.8b00184
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