国家纳米科学中心王浩研究员和华中农业大学杨子欣副教授合作：肿瘤微环境诱导多肽聚合物原位组装行为研究

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近日，国家纳米科学中心王浩研究员和华中农业大学杨子欣副教授等结合聚合物与功能性多肽的优势，利用活体自组装策略，开发了一类能对肿瘤原位的弱酸环境发生响应组装的多肽聚合物材料，并比较了含不同治疗肽的多肽聚合物的抗肿瘤效果。作者通过迈克尔加成的方法合成了一系列生物相容性较好的β-硫代酸酯聚合物，通过固相合成方法合成了穿膜肽和治疗肽（KLAK、KFxAK），并用亲水的酸敏感基团对治疗肽进行进一步修饰。继而，将穿膜肽和治疗肽通过迈克尔加成反应与聚合物共价连接，得到多肽聚合物。研究表明，此类多肽聚合物能对环境pH条件发生响应形变，在中性水溶液中以单链形式稳定存在，而在pH = 6.5条件下发生酸敏感基团脱除而聚集。这种响应形变的性质，使得多肽聚合物在肿瘤原位的微酸环境中以纳米粒子形式存在，并可通过内吞作用进入到肿瘤细胞，实现长效滞留，提升多肽药物的杀伤癌细胞的能力；此外，比较两种不同的治疗肽基团，含KFxAK肽的聚合物显示出更高的抗肿瘤活性。该工作即将发表在《高分子学报》2019年第6期“生物医用高分子”专辑。

基于聚合物-多肽优势，利用体内原位自组装策略，设计合成了pH敏感性多肽聚合物，其能够深度递送纳米药物，提升了肿瘤治疗效果。而要实现多肽聚合物对肿瘤比较理想的治疗效果，则需对治疗肽不断进行筛选、比较。在本文中，通过固相合成得到2种肽，一种为由pH敏感单元顺乌头酸酐(CAA)修饰的治疗肽(序列为KFxAK: CGGGKFxAKFxAKKFxAKFxAK或 KLAK: CGGGKLAKLAKKLAKLAK)，另一种为细胞穿膜肽(序列为CYGRKKRRQRRR)；2种多肽通过硫醇-烯点击反应与主链β-硫代酸酯偶联，从而得到多肽聚合物。CAA的羧基可以使该类聚合物的亲水性增加，并使多肽聚合物在中性水溶液中为稳定的单链状态。多肽聚合物单链尺寸小，易于渗透到实体瘤深处；而当多肽聚合物到达肿瘤中的弱酸微环境中时，CAA将响应脱除并引起多肽聚合物的自组装，形成尺寸约为100 nm的纳米颗粒。聚集后的纳米颗粒可以通过内吞作用进入到肿瘤细胞，同时CAA的完全水解也使治疗肽的治疗活性恢复，从而有效杀死癌细胞。比较两种不同的治疗肽基团，含KFxAK肽的聚合物显示出更高的抗肿瘤活性。

本文通过对治疗肽进行改性，解决了之前自组装多肽聚合物对于肿瘤杀伤力不强的问题，使多肽聚合物在保持原有深层药物递送效果的同时，拥有对癌症细胞更强的杀伤效果。多肽聚合物以单分子链状态深入渗透到肿瘤中，在肿瘤微环境下，可以原位自组装形成纳米粒子，并有效通过内吞作用进入到细胞中，实现高效的抗肿瘤效果。通过进一步优化选择强效肽，可以开发高性能纳米药物，为聚合物-肽缀合物的设计提供更多的可能性。因此，这种体内自组装策略在深层肿瘤治疗中具有巨大的潜力。

论文链接：

http://www.gfzxb.org/fileGFZXB/journal/article/gfzxb/newcreate/gfzxb20190039yangzixinwanghao.pdf

来源：高分子学报

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