华中大杨祥良教授、甘璐教授团队与中国医学科学院黄波教授合作《Nat Biomed Eng》在抗肿瘤药物递送系统方面取得重要进展

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5月20日，《自然-生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）在线发表华中科技大学生命科学与技术学院、国家纳米药物工程技术研究中心杨祥良教授、甘璐教授团队及同济医学院&中国医学科学院基础医学研究所黄波教授合作完成的研究论文“The softness of tumour-cell-derived microparticles regulates their drug-delivery efficiency”。

纳米药物由于具有渗透与滞留增强效应（EPR）、智能响应性、可靶向修饰、不同作用机制药物共输运等优势，在肿瘤精准治疗和诊疗一体化方面受到极大关注。但如何进一步提高抗肿瘤纳米药物的靶向输送效率和临床治疗效果仍面临诸多挑战。

对此，杨祥良教授团队近年来提出抗肿瘤纳米药物靶向策略的“五得原则”，即跑得动（long circulation）、停得下（targeting）、钻得深（penetration）、进得去（internalization）和放得出（releasing），并开展了系列研究。大量研究表明，纳米载药系统的纳米特征如大小、形貌、表面电荷、表面亲疏水性等深刻影响纳米药物的体内过程，如血浆蛋白调理、网状内皮系统吞噬、肿瘤部位富集和出血管、肿瘤组织深部穿透、肿瘤细胞摄取和药物响应性释放等，最终对纳米药物的治疗效果和安全性产生决定性影响。但是相较于这些纳米特性，纳米载药系统的力学性能，如软硬度、可变形性等对纳米药物的PK、PD行为影响及机制远未被揭示。

微颗粒（Microparticles, MPs）是细胞受到刺激或者凋亡时释放的一种100-1000 nm的囊泡结构，由于生物相容性高、免疫原性低、靶向性等特点可用做药物的载体。黄波教授课题组早在2009年在国际上率先对肿瘤细胞来源微颗粒负载抗肿瘤药物展开研究，证实其具有良好的抗肿瘤效果，并已应用于临床。本研究利用黄波教授与汪宁教授课题组发展的软三维纤维蛋白胶筛选、培养肿瘤再生细胞（tumor-repopulating cells, TRCs）技术，制备了TRCs来源的微颗粒（3D-MPs），与普通肿瘤细胞来源微颗粒（2D-MPs）相比，3D-MPs负载不同抗肿瘤药物及在多种肿瘤模型上均证实其抗肿瘤作用显著增强。进一步发现载药3D-MPs在肿瘤部位高度富集，且通过多种肿瘤模型（体外3D球模型、皮下瘤模型、肿瘤皮窗模型及斑马鱼肿瘤模型）证实3D-MPs具有更强的穿透肿瘤血管进入肿瘤深部的能力，且更容易被TRCs摄取。利用原子力显微镜测定MPs杨氏模量发现，与2D-MPs相比，3D-MPs更加柔软，更易变形。MPs蛋白质组学研究发现骨架蛋白cytospin-A等参与了MPs的软硬度调节。通过小分子化学药物或cytospin-A siRNA调节MPs的软硬度证实软硬度直接影响载药MPs的体内过程及抗肿瘤作用。该研究揭示了纳米药物的力学特性对其PK、PD行为的深刻影响，为发展抗肿瘤药物的高效递送系统提供了新的思路。

Nature Biomedical Engineering是生物医学工程领域最顶尖的杂志，华中科技大学生命科学与技术学院博士生梁清乐、别娜娜及博士后雍土莹为该论文的共同第一作者。人工智能与自动化学院石晓龙教授、生命科学与技术学院贾海波教授等参与了该项研究。生命科学与技术学院汪宁教授和武汉光电国家研究中心张智红教授等给予了有益的讨论和帮助。该研究得到国家重点研究计划和国家自然科学基金的资助。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41551-019-0405-4

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