3D生物打印：从基础研究到应用转化

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近日，哈佛医学院Y. Shrike Zhang教授团队在《Small》杂志上发表综述论文（内封），总结和展望了3D生物打印的研究发展，主要包括：生物打印发展的历史及最新进展；为获得最佳仿生结构的功能化生物墨水研究进展；生物打印的未来发展方向；目前市场上可获取的多种生物打印机及其打印组织的潜在应用。

前言部分介绍了3D细胞打印出现的必然性及其优势。在组织工程领域，组建功能性的立体组织的传统方法有很多，包括三维支架、自装备微工程技术和无支架细胞膜片等。这些方法都各有优势，但均不能在高精确性及可控性上实现可再生，而近年来发展的3D生物打印技术，通过智能程序化的设备，将生物材料和细胞打印成可再生的立体结构，可解决这个难题，具有前所未有的准确度和精度。而生物打印技术、生物墨水设计和细胞来源决定了是否能成功打印出所需的生物结构。

正文第一部分总结了光固化打印、喷墨生物打印、激光辅助生物打印、挤出法生物打印、静电纺丝法生物打印的工作原理、优缺点及应用。

第二部分总结了用于生物打印的具有功能性的生物墨水的设计，及其力学性能、生物学性能和电学特性等。生物墨水构成了3D打印的工程组织及器官结构的支撑，是决定能否成功打印的最关键因素之一。目前已开发的生物墨水有alginate、fibrinogen、gelatin、collagen、chitosan、agarose、pluronics、hyaluronic acid（HA）、GelMA、PEG和decellularized ECM（dECM)及其混合材料等。

第三部分总结了生物打印的细胞来源。骨髓间充质干细胞（MSCs）在生物打印方面应用比较广泛，脂肪干细胞（ASCs）、羊水干细胞（AFSCs）、牛动脉内皮细胞（BAECs）、胚胎干细胞（ESCs）和完全分化的细胞也适合3D生物打印应用。

第四部分详细讨论了生物打印的最近研究进展，包括任意形态复杂结构仿生生物打印（图1）、具有梯度及多材料结构的仿生生物打印（图2）、高分辨率生物打印、原位生物打印（图3）和4D生物打印。

图1 不同形状及结构的任意形态生物打印

A）将超分子HA-Ad注入到HA-CH基体的原理图

B）用不同针规将用罗丹明标记的细丝注入到荧光标记的水凝胶中

C）荧光标记的生物墨水细丝、罗丹明标记的生物墨水连续螺旋地注入到未标记的水凝胶中的共聚焦图

D）将罗丹明标记的生物墨水注入到未标记的水凝胶中的离散元素的共聚焦图

E）在生物墨水中打印以含有NIH/3T3成纤维细胞（红色）水凝胶为支撑的间充质干细胞（绿色）共聚焦图

F）基于可灌注结构地3D核磁共振图的人右冠状动脉的模型及生物打印结构

G）人股骨和除去支撑水凝胶的海藻酸钠生物墨水打印设计的模型

H）3D生物打印脑结构

I）3D生物打印心脏结构

J）3D生物打印仿章鱼结构切片、多层套娃结构模型

K）3D生物打印中空血管连续网状结构

图2 多材料挤出及立体光刻生物打印的最新解决方案

A）由7个通道和一个喷嘴组成的多材料挤出生物打印机原理图

B）立方体、环柱、金字塔、条形的生物打印结构图

C）不同器官的生物打印结构图

D）用来展示成骨诱导特性梯度的生物打印GelMA-羟基磷灰石结构

E）用含不同浓度碳纳米管的GelMA来生物打印的并联电路结构（由绿色LED的强弱来表征电流）

F）具有紫外光源（385nm）、光学透镜及物镜、DMD芯片、微流体装置的多材料立体光刻的配置平面图

G）星型模式、双矩形模式的微流体芯片生物墨水灌注交替过程

H）血管化肿瘤模型的原理图（左）、生物打印光掩模图（中）、含有食用色素的生物打印GelMA血管化肿瘤结构（右）

I）骨骼肌肉模型的原理图（左）、生物打印光掩模图（中）、含有C2C12骨骼肌细胞（红色）、成纤维细胞（蓝色）和血管内皮细胞（绿色）的生物打印GelMA结构的荧光显微图

J）肌腱-骨骼嵌入模型的原理图（左）、生物打印光掩模图（中）、具有相应特征的生物打印染色结构的亮场光学图

图3 手持式原位生物打印解决方案

A）上部为生物打印笔的原理图及照片，下部为细胞和生物墨水同时挤出的原理图

B）用生物打印笔在股骨髁中部和侧面承重区域全层软骨缺陷的治疗

C）手持式皮肤生物打印机的工作原理图（（左上）、效果图（右上）、不同生物墨水组合的生物墨水笔头的图片（左下）及其在修复皮肤表层的应用原理图（右下）

D）对照组皮肤、表层处理组皮肤、及其肉芽组织再上皮化的Masson三色染色的图片汇总

E）用来治疗骨缺损，将载有诱导血管因子的PCL纳米粒子封装进硅酸盐剪切稀化水凝胶（STH）进行原位打印的原理图

F）定制式多通道手持生物打印笔

G）用STH生物墨水在模式猪骨上进行骨缺损的治疗

第五部分总结了功能性组织的生物打印。目前具有功能性的血管化组织和独立血管结构、神经组织、软骨和骨组织、心脏组织和骨骼肌肉均有研究报道。这些生物打印结构不仅在体外表征良好，而且在植入动物后也很成功，这表明3D打印仿生器官具有潜在的应用价值，并有可能在不久的将来被引入某些临床应用。

第六部分总结了目前可获取的商业化的生物打印机。在北美、欧洲和亚洲均有多家基于不同生物打印技术的打印机制造厂家，他们是生物打印领域的关键环节。

正文最后展望了生物打印的未来研究方向及所面临的挑战。3D生物打印技术在过去十年中迅速发展，并将继续增长。完全仿生转化产物的生产是近期研究的主要焦点。尽管目前大多数生物打印的组织构建体仅模仿相关的生物组织结构，但是组织的相应血管形成、多细胞设计和高分辨率生物打印形成了生产用于临床转化应用的功能组织的基础。最近在体内环境中研究趋势已经证明生物打印的构建体能够在不同程度上发挥其功能。预计3D生物打印将继续发展，并将从科学研究逐渐向再生医学中的转化并应用。

文章信息：

3D Bioprinting: from Benches to Translational Applications. Marcel Alexander Heinrich, Wanjun Liu, Andrea Jimenez, Jingzhou Yang, Ali Akpek, Xiao Liu, Qingmeng Pi, Xuan Mu, Ning Hu, Raymond Michel Schiffelers, Jai Prakash, Jingwei Xie, Yu Shrike Zhang. Small. 2019. 

https://doi.org/10.1002/smll.201805510 

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