北京航空航天大学樊瑜波教授团队：可降解镁调控聚乳酸微球的药物释放特性和缓解聚乳酸在体内引起的炎症反应
聚乳酸作为一种经典的生物可降解材料，在生物医学领域有着广阔的应用前景。其中，将聚乳酸作为基底材料制备的药物载体因其可控的药物缓释特性，受到了广泛关注。目前，研究者们主要通过两类方式调控聚乳酸载体中的药物释放。第一类是通过改变分子量、亲疏水性等聚合物本身的性质来控制药物释放。此类方法虽然能取得一定的效果，但其调控方式过于被动，无法实现对药物释放速率的精准控制，难以达到预期效果。第二类则是通过在聚乳酸中引入能对光、电、磁等外界刺激做出响应的材料，来达到控制药物释放的目的。相较于前者，此类调控方式更为精确主动。然而，由于引入的物质往往具有较大毒性且无法降解，其进一步应用受到了限制。此外，聚乳酸在体内降解过程中会产生酸性副产物，导致植入部位pH过低，由此引发的炎症反应也是目前亟待解决的问题。
针对以上聚乳酸药物载体存在的问题，北京航空航天大学樊瑜波教授团队研制了一种镁/聚乳酸（Mg/PLLA）复合载药微球，将可降解金属镁颗粒引入聚乳酸微球中，通过改变微球中的镁含量及镁颗粒大小来调控药物的释放。研究结果表明，微球的药物释放速率与镁含量呈正相关，与镁颗粒大小呈负相关。释放28天后的微球内部图像显示，镁颗粒的降解会在微球内部形成孔洞及通道，改变了微球内部的连通性，进而影响了药物释放。
图1. 不同镁含量微球在PBS中的(A)BSA释放曲线，(B)镁释放曲线，(C)溶液pH变化曲线及(D-L)浸泡1，9和28天后的扫描电镜图像。
图2. (A)含不同大小镁颗粒微球在PBS中的BSA释放曲线；(B-E)在PBS中浸泡28天后微球内部扫描电镜图像：(B) 2.5%Mg/PLLA微球，(C) 10%Mg/PLLA微球，(D) 2.5%Mg(L)/PLLA微球，(E) 10%Mg(L)/PLLA微球（其中Mg/PLLA表示微球中的镁颗粒直径为9.68 ± 4.93 μm，Mg(L)/PLLA表示微球中的镁颗粒直径为31.02 ± 14.17 μm）。
图3. Mg/PLLA微球释放BSA的机制示意图。
同时，由于镁的降解产物呈碱性，能够中和聚乳酸降解产生的酸性产物，因而大大减轻了微球植入后的炎症反应。小鼠的皮下植入实验显示，与纯聚乳酸微球相比，2.5%镁含量微球植入10和30天后的炎症细胞浸润及炎性细胞因子表达均出现了显著降低。
图4. 不同镁含量微球植入10和30天后的细胞浸润分析：(A) H&E染色； (B) F4/80染色。
图5. 不同镁含量微球植入10和30天后的免疫组化分析：(A) IL-1β染色；(B) TNF-α染色。
此外，镁作为一种具备良好促成骨性能的材料，其引入也使得聚乳酸微球的生物活性得到了提升。综上所述，该镁/聚乳酸复合载药微球在药物介导的组织工程领域，尤其是生长因子介导的骨修复领域有着潜在的应用前景。
以上成果于2019年6月在线发表于ACS Applied Materials & Interfaces上（DOI: 10.1021/acsami.9b03766）。论文的第一作者为北京航空航天大学生物与医学工程学院和生物医学工程高精尖创新中心的博士生杨丰合，通讯作者为北京航空航天大学生物与医学工程学院和生物医学工程高精尖创新中心的牛旭锋副教授和樊瑜波教授。
论文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.9b03766
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