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斯坦福杨华啸与南科大李凯合作:采用聚合物纳米颗粒携带miRNA在剪切稀化的可注射水凝胶中进行局部递送

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心肌梗塞(myocardial infarction,MI)与冠状动脉阻塞密切相关,可导致严重的下游心肌细胞死亡,是诱发心脏病与中风的最主要原因,严重威胁人类健康。小分子核糖核酸(microRNA,miRNA)可用于有效治疗MI相关的心衰疾病,然而,如何高效、可持续地将miRNA传递到心肌中,以实现功能改善及刺激内源性心肌修复是当前miRNA疗法所面临的关键问题。例如miR-199a,其在心肌细胞的分裂增至过程中具有促进作用,但之前报道的基于腺相关病毒(Adeno-associated virus,AAV)的基因转染方法具有病毒免疫反应风险。因此,开发新型的相对安全的非病毒 (Non-virus)转染方法引起了研究人员的广泛兴趣。

近日,斯坦福大学心血管研究中心的杨华博士与南方科技大学生物医学工程系的李凯副教授/研究员合作建立了一种新型miRNA体内递送系统(microRNA nanoparticle,miNP),即采用聚合物纳米颗粒携带miRNA在剪切稀化的可注射水凝胶中进行局部miRNA递送,此递送系统稳定性高、毒性较低且显著地提高了miRNA在干细胞来源的心肌细胞和血管内皮细胞中的转染效率。本研究报道的miRNA体内递送系统具备以下显著特征:1)miNP具有长达半年到一年的保存期限,可耐受反复冻融且保持稳定的粒子尺寸分布和完整的miRNA释放;2)miNP利用穿膜肽显著提高了miRNA在干细胞来源的心肌细胞和血管内皮细胞中的转染效率。3)借助高分子材料的优秀生物相容性,miNP的细胞毒性显著低于脂质体转染试剂(Lipofectamine RNAiMax)。


为了有效地将miNP输送至心脏,同时控制释放miRNA进入心肌细胞,杨华啸博士和李凯教授通过与斯坦福材料学院的Sarah Heilshorn教授合作,利用可注射、可降解、高生物相容性的多肽水凝胶(ELP-HA)为载体,成功地将miNP注射到心脏梗死部位,解决了这一难题。通过动物实验,他们发现miNP可停留在心脏长达1个月,并且治疗组大鼠的射血指数(ejection fraction,EF)从45% 提高到64%,梗死面积也缩小了一半,更有趣的是在梗死过渡区域(border zone)发现了大量新生的血管组织。为进一步验证体内实验的结果,他们利用胚胎干细胞诱导的心肌细胞、血管内皮细胞以及原代人心脏成纤维细胞进行了大量的体外疾病模拟实验。结果证明无论在常氧或是缺氧环境中,miNP均可有效刺激心肌细胞和血管内皮细胞的分裂及繁殖,细胞周期也进入到G1/S 和 S/M 期,可促进血管生成,且不会诱导进一步的成纤维细胞繁殖和组织纤维化。


同期,意大利国际遗传工程与生物技术中心的Giacca课题组近期也进行了大动物(猪)试验,他们发现miR-199a在猪身上也有非常明显的再生效果,然而由于腺病毒转染法不能可控地修复心脏组织,从而造成心跳紊乱,具有致死性。因此他们最后建议,尽管基因疗法能够实现明显的心脏再生,但进一步优化给药方式和给药剂量才能最终实现基于基因治疗的心脏再生,而本研究所设计的基于高分子纳米微粒的miRNA传输系统便提供了一种高效、安全的心肌梗死基因治疗方案,具有解决此问题的潜力,为进一步临床试验提供了基础。


这一研究成果近期发表在ACS Nano上,南方科技大学生物医学工程系李凯副教授为通讯作者,斯坦福大学杨华啸博士为第一作者与共同通讯作者。


论文链接:

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b03343


来源:X-MOL资讯


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