浙江大学贺永教授课题组：3D打印构建全血管网络及肿瘤-血管相互作用初探

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人体的营养输送、药物作用、肿瘤迁移等主要依赖血供系统，因而血供循环系统（动脉-毛细血管-静脉）的体外重建可为从整体角度模拟人体的各种生理行为提供可能。这个系统重建主要有两个要点：1）尺寸上要包含数mm的血管到数10微米的毛细血管这样一个多级网络；2）这个多级网络要具有血管的很多生理功能。

在载有细胞的生物材料（水凝胶）内建立完整的血供循环系统（动脉-毛细血管-静脉）对构建体外生理病理模型具有十分重大的意义。但是现有的血管构建手段普遍局限在某一特定的尺度范围内，并且对于毛细血管网络的重现十分有限，大多依靠昂贵的化学诱导。此外，迄今为止缺乏一种灵活构建个性化组织器官体外模型的通用方法，这严重制约了疾病研究以及药物开发的进展。

有没有可能发展出可以同时构造包含大血管和毛细血管的整个血管网络的新方法？有没有可能发展出一种可以灵活构建具有个性化结构和功能的体外模型的新方法？考虑到水凝胶材料有优异生物兼容性，这几年浙江大学机械工程学院贺永教授课题组一直在探索直接基于水凝胶直接构造微流控芯片以及体外组织/器官模型。包括用生物3D打印的方法直接打印血管网络结构（Biomaterial,2015, 61, 203-215; ACS biomaterials science & engineering,2017, 3, 399-408; Small,2018, 14, 1802630;Small, 2018,14, 1802187等），利用水凝胶的交联特性提出了水凝胶微流控芯片全新的封装思路，二次交联封装方法（Small，2018， 14 , 1802368）。

近期课题组发明了一种在水凝胶材料上制造多级血管网络的新方法：通过课题组研发的高精度3D打印机打印多级的流道网络模板，利用二次交联原理实现水凝胶流道的封装。他们成功的在体外重建的完整的血供网络（动脉-毛细血管-静脉），以及高度分叉网络，螺旋血管，血管狭窄等。建立了具有功能性血管网络的大块乳腺肿瘤组织。

考虑到目前肿瘤致病机理研究一直缺乏可靠的体外平台，他们还探究了一个设想：有无可能在体外观测到肿瘤的转移行为？（肿瘤细胞何时能侵入血管，何时又再穿透血管实现肿瘤转移？）为此他们基于多级血管网络构建了一个血管-肿瘤共培养模型，为研究肿瘤和血管之间的相互作用提供了新思路。在此模型上进行了肿瘤细胞的迁移模拟，抗肿瘤药物的筛选，以及肿瘤发展过程的模拟。内置血管为研究肿瘤细胞跨内皮行为以及血管对药物的屏障功能提供了可行的工具。这一新方法还可用于构造更多有意义的体外模型，有望广泛应用于含血管结构的体外病理模型的构建中。

图1. 多尺度血管芯片构建流程（1、多级流道网络设计；2、高精度模版打印；3、水凝胶浇注；4、模版去除；5、通过二次交联键合上下两片水凝胶；6、细胞加载）

图2.高精度3D打印相关工艺参数与流道网络图案（融合了挤出及近场直写两种3D打印工艺，可实现5μm的打印精度）

为了验证此方法构造多尺度结构的可行性以及个性化结构的灵活性，研究者分别构建了不同尺度的血管流道，并构造了多种具有生理学意义的形态的血管模型：分叉血管网络、螺旋血管、血管狭窄。

图3.具有不同尺度和形态的内皮化流道

为了验证此方法用于构建大块血管化组织的能力，研究者利用此方法构建了一个包含有内部功能化血管网络的乳腺肿瘤组织，内部血管网络展现出血管的生理学和病理学功能。

图4. 血管化的肿瘤组织模型

为了初步探索肿瘤组织与血管之间的相互作用，研究者设计并构造了一个平行流道模型用于肿瘤组织和血管的共培养。并在此模型上模拟了肿瘤细胞的迁移行为，以及血管对抗肿瘤药物的内皮屏障功能。

图5.肿瘤细胞迁移和抗肿瘤药物筛选

肿瘤的发展经历了一系列阶段，借助于平行流道模型，研究人员重现了肿瘤发展过程中的几个关键步骤：原位肿瘤形成，肿瘤血管化，以及肿瘤细胞向血管的迁移。

图6. 肿瘤发展过程模拟

本研究提出了一种多尺度血管芯片，并提供了一种灵活构建带有血管结构的生理模型的通用策略。借助于此结合多尺度三维打印以及二次交联的工艺，科研人员将能够构建一系列体外模型用于生物医学研究，如肿瘤发展过程的研究，肿瘤和血管相互作用的探索，以及抗肿瘤药物的筛选等。研究工作获得了国家优秀青年基金、国家基金两化融合联合基金重点、国家重点研发计划的资助，特此表示感谢。

相关论文“Construction of multi-scale vascular chips and modelling of theinteraction between tumours and blood vessels”已被RSC杂志社的旗舰期刊Materials Horizons（IF=14.356）录用。聂晶博士生、高庆博士后及谢超淇博士生为共同一作，贺永教授为通讯作者。

论文链接：

https://doi.org/10.1039/C9MH01283D

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