苏州大学钟志远教授课题组在聚多肽纳米诊疗试剂上取得新进展

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纳米诊疗试剂能用于诊断疾病、监控疾病治疗进程以及增强治疗效果，在生物医疗领域受到了广泛的关注。基于单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描（SPECT/CT）的双模态成像技术能综合利用SPECT成像获取的功能信息和CT成像获取的解剖结构信息，在纳米造影剂的帮助下已被用于多种肿瘤和心血管疾病的高效、快速和无创诊断研究。尽管这些纳米造影剂能明显促进诊断成像的分辨率，但其临床转化还面临一些挑战，例如繁琐的键合、不稳定的包载、需要两个或两个以上的成像元素、以及无机纳米粒子可能导致的毒性等。最近，含放射性元素的纳米试剂被开发用于肿瘤的放疗，展现出了良好的体内稳定性和容易功能化的性能，但其生物相容性往往较差，且肿瘤选择性不足，容易导致较强的毒副作用。

图1 基于PThyN纳米平台用于SPECT/CT双模态成像和靶向放射治疗的示意图。

基于此，钟志远教授团队设计构建了具有良好生物相容性和稳定性的聚多肽纳米平台（PThyN），用于体内SPECT/CT双模态成像和肿瘤的靶向放射治疗（图1）。PThyN是用聚乙二醇-b-聚四碘甲腺原氨酸（PEG-PThy）两亲性嵌段共聚物自组装方便制备，其具有含碘量高（49.2%）、尺寸小（65 nm）、生物相容性好、制备简单、稳定性高等优点。而且，PThy聚多肽侧链苯环上的碘能通过碘置换反应方便引入放射性核素 ¹²⁵I和 ¹³¹I，从而可制得放射性核素标记的纳米粒¹²⁵I-PThyN和¹³¹I-PThyN，它们能被分别用于SPECT/CT双模态成像和肿瘤放射治疗。

与临床广泛使用的小分子CT造影剂碘海醇类似，PThyN在碘浓度为2.5到50 mg/mL的较宽浓度范围内显示出了强X射线衰减信号（图2）。Balb/c小鼠体内成像显示在尾静脉注射PThyN后，其主动脉和腔静脉的冠状和轴截面能被清晰成像，且CT信号在8小时后仍非常明显（ΔHU = 150）。同时，小鼠的心室结构在整个成像实验期间都能被清楚地观察到。相反，注射碘海醇制剂的小鼠在主动脉和心室处无明显的CT信号，这是因为其在体内会被肾脏很快清除。同时，PThyN被观察到在肝脏和脾脏处有较明显的富集，因而能被用于原位肝癌的诊断。

图2. PThyN用于小鼠血池CT成像。（A-B）PThyN体外CT成像；（C-D）小鼠主动脉CT成像；（E-F）小鼠心、肝、脾等器官CT成像；（G）小鼠原位肝癌CT成像。

通过在纳米造影剂表面简单引入靶向配体，可以有效地增强和延长PThyN在包括肿瘤在内的病变组织中的CT信号。体内CT成像结果显示cRGD修饰后的PThyN（cRGD-PThyN）有很好的肿瘤选择性，在瘤内注射到B16F10黑色素瘤4小时后，CT信号是碘海醇的13.3倍；而通过静脉注射cRGD-PThyN 8小时后，在肿瘤处的CT信号是不含cRGD的PThyN的2.3倍（图3）。同时，cRGD-PThyN还能选择性靶向α_vβ₃过表达的A549肺癌，显示出较强的CT信号。

图3. cRGD-PThyN用于荷瘤小鼠的CT成像。（A-B）皮下黑色素瘤瘤内注射cRGD-PThyN后CT成像；（C-D）静脉注射cRGD-PThyN到荷黑色素瘤小鼠后的CT成像；（E）静脉注射cRGD-PThyN后在原位肺癌处的CT成像。

¹²⁵I标记的cRGD修饰后的PThyN (¹²⁵I-cRGD-PThyN) 可用于肿瘤的SPECT/CT成像。结果显示¹²⁵I-cRGD-PThyN能较好地靶向到B16F10黑色素瘤，在肿瘤处呈现出明显的SPECT信号，且在整个实验周期内（2-24小时）都展现出强信号（图4）。更为重要的是，注射了¹²⁵I-PThyN的小鼠在8小时内甲状腺中几乎看不到SPECT信号，这表明PThyN在体内具有较好的稳定性。因此，作为双模态造影剂的PThyN可有效地结合SPECT（超高灵敏度）和CT（器官/组织的位置）的优点，实现对多种疾病的高效和长期诊断。

图4. ¹²⁵I-PThyN用于荷B16F10黑色素瘤小鼠的SPECT/成像。（A-B）体外SPECT/CT成像；（C）体内SPECT/CT成像。

¹³¹I-cRGD-PThyN可用于体内放疗，抑制肿瘤生长。与PBS组和cRGD-PThyN对照组形成鲜明对比，¹³¹I-cRGD-PThyN能高效抑制B16F10黑色素瘤生长，展现出89.3％的肿瘤抑制率（图5）。而且，¹³¹I-cRGD-PThyN在治疗期间没有引起小鼠明显的体重减轻，表明其在体内具有较好的安全性。

图5. ¹³¹I-cRGD-PThyN的体内抗肿瘤能力。（A）肿瘤体积变化；（B）治疗后肿瘤照片；（C）治疗后肿瘤抑制率；（D）治疗过程中小鼠体重变化。

以上相关成果以Nanoagents Based on Poly(ethylene glycol)-b-Poly(L-thyroxine) Block Copolypeptide for Enhanced Dual-Modality Imaging and Targeted Tumor Radiotherapy为题发表在Small（2019, 1902577）上。论文第一作者为苏州大学材料与化学化工学部顾晓雷博士，通讯作者为苏州大学钟志远教授和邓超教授。

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.201902577

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