兰州大学卜伟锋教授课题组：基于铑(I)配合物的聚合物纳米胶束在活体内同时展现近红外磷光成像和抗癌活性

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顺铂及其衍生物已被广泛用于治疗癌症，但是它们的临床疗效依然受到全身毒性和耐药性的限制。这些局限性促使人们设计合成非铂类抗癌金属配合物，以试图缓解顺铂类配合物带来的全身毒性和抗药性。其中，具有d⁸电子组态的铑(I)配合物与铂(II)配合物是等电子体，且同为平面方形配位结构，是一类有竞争力的抗癌药物。尽管已有一些具有抗癌活性的铑(I)配合物研究，但据所知，异腈基铑(I)配合物作为抗癌金属药物至今尚未有报道。该类铑(I)配合物在浓溶液中倾向于自聚集形成低聚物，并且基于Rh(I)···Rh(I)相互作用，可使其中某些铑(I)配合物展示出强的近红外（NIR）磷光。这一特性督促研究人员发展基于异氰基铑(I)配合物的金属类抗肿瘤药物，并且通过近红外磷光成像来原位监测肿瘤的变化。

图1. 含铑(I)的棒状胶束EARh-1，EARh-2和EARh-3的静电自组装示意图

前期，卜伟锋教授课题组利用阳离子型铂(II)配合物和阴离子嵌段共聚物之间的静电超分子组装，发展了以铂(II)配合物离子微区为核，以中性高分子为壳层的聚合物纳米胶束体系（Chem. Commun. 2011, 47, 9336; Langmuir 2015, 31, 2262; Soft Matter 2017, 13, 4791; J. Mater. Chem. C 2017, 5, 12500）。其中，源于Pt···Pt和π−π堆积相互作用的³MMLCT磷光发射显著增强，纤维状胶束具有显著的电荷导电性。在这些工作的基础上，他们进一步在水中制备了稳定的，具有近红外磷光的棒状异氰基铑(I)配合物基的聚合物纳米胶束（图1），并将其应用于乳腺癌细胞系荷瘤裸鼠的活体近红外磷光成像和抗肿瘤研究。

图2. 在Rh-1(0.1 mmol·L⁻¹)的溶液中滴加E₁₃₆-b-A₂₈的紫外可见吸收（a和b）光谱变化([−COO]⁻/[Rh(C≡N-2,6-xylyl)₄]⁺ = 0，0.2，0.4，0.6，0.8，1.0，1.2，1.4，1.6，1.8，和2.0)，（c）Rh-1、EARh-1、EARh-2和EARh-3(Rh-1的浓度为0.1 mmol·L−1)的水溶液图片，（d）Rh-1、EARh-1、EARh-2和EARh-3的校正后的发射光谱。

含铑(I)配合物的聚合物纳米胶束是由聚氧乙烯−聚丙烯酸钠嵌段共聚物（E_n-b-A_m）和[Rh(C≡N-2,6-xylyl)₄]⁺(1/2SO₄)⁻（Rh-1）在水中通过静电作用形成的，利用紫外-可见吸收光谱可监测这一自组装过程（图2）。在将浓的E₁₃₆-b-A₂₈水溶液滴加到稀的Rh-1水溶液的过程中，发现418和530 nm处单体和二聚体的吸收带逐渐下降，而620 nm处的三聚体或三聚体以上的低聚物的吸收带逐渐增强，并在[−COO]−/[Rh(C≡N-2,6-xylyl)₄]⁺的化学计量比为1:1时达到饱和（EARh-1），在570 nm处出现吸收等吸收点。同样，在E₁₃₆-b-A₄₂/Rh-1（EARh-2）和E₁₃₆-b-A₇₂/Rh-1（EARh-3）也观察到类似的情况。因此，E_n-b-A_m的加入可以增强Rh-1的水溶液中的Rh(I)···Rh(I)相互作用，使得单体和二聚体完全转化成三聚体或三聚体以上的低聚物，对应的溶液颜色也从Rh-1的石蓝色变成深天蓝色（图2）。同时，纯的Rh-1水溶液的845和1033 nm两处发射峰增强且蓝移至812, 940和1013 nm，对应着620 nm处的Rh(I)···Rh(I)相互作用特征吸收带的增强。这是典型的4dσ*→5pσ磷光激发态。值得注意的是，在相同的铑(I)配合物浓度和E_n（n = 136）嵌段聚合度的情况下，随着A_m嵌段聚合度增大，EARh-1、EARh-2和EARh-3的发光逐渐增强。类似的发光增强也出现在基于金(I)配合物的聚合物胶束体系中（Soft Matter 2018, 14, 31；Soft Matter 2018, 14, 3521）。

图3. EARh-1经小鼠尾静脉注射的不同时间点的活体磷光成像的（a）平均发光强度、（b）切除的肿瘤及器官的磷光成像和（c）肿瘤组织的H&E切片染色图

含铑(I)配合物的聚合物棒状胶束具有良好的稳定性和强的近红外磷光，可用作近红外磷光成像探针。EARh-1棒状胶束的尺寸为95 nm，是活体内血液循环的理想尺寸。其Zeta电势为−5.89 mV，在肿瘤中的滞留时间很长。因此，EARh-1棒状胶束不仅可以对肿瘤区域进行近红外磷光成像，还精确杀死肿瘤细胞而不会明显的损伤主要器官（图3）。应该指出，由于其在肝脏自然代谢过程会引起轻微但可恢复的肝脏损伤。

这一研究为设计兼具有近红外磷光成像和化疗活性的金属配合物抗癌药物提供了新的思路。相关成果以“Rhodium(I) Complex-Based Polymeric Nanomicelles in Water Exhibiting Coexistent Near-Infrared Phosphorescence Imaging and Anticancer Activity in Vivo”为题，发表于J. Am. Chem. Soc.。该论文的第一作者是兰州大学化学化工学院博士生王俊，共同第一作者为北京化工大学聂井君博士；通讯作者是兰州大学卜伟锋教授，共同通讯作者是北京化工大学俞丙然副教授。

论文链接：

https://doi.org/10.1021/jacs.9b11013

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