烟台大学陈大全教授团队：天然多糖作为重大疾病治疗中药物递送载体的研究

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天然多糖来源于自然界中的动植物，在自然界中储备丰富。天然多糖通常具有良好的生物相容性、可降解性。根据天然多糖的不同特性，可将其进行结构修饰，制备功能化的药用高分子材料。可以提高疏水药物的水溶性，提高药物的生物利用度和靶向性。随着人们环保与安全意识的提高，利用天然多糖代替合成高分子材料作为药物载体的优势越来越明显。

山东省泰山学者青年专家，烟台大学博士生导师、陈大全教授团队在基于天然多糖和天然活性产物的药物递送系统的研究方面取得重要进展，并将该递送系统分别用于动脉粥样硬化和肿瘤的治疗。相关工作先后在Carbohydrate Polymers发表，以“Novel dual ROS-sensitive and CD44 receptor targeting nanomicelles based on oligomeric hyaluronic acid for the efficient therapy of atherosclerosis”和“In vitro/vivo evaluation of novel mitochondrial targeting charge-reversal polysaccharide-based antitumor nanoparticle”为题，烟台大学陈大全教授为通讯作者，烟台大学硕士研究生侯晓雅和房蕾分别为论文第一作者。

1.基于低聚透明质酸的具有双重ROS响应和CD44受体靶向的药物递送系统在动脉粥样硬化治疗中的应用

课题组研究设计合成了一种具有双重ROS响应和CD44受体靶向特性的两亲性载体聚合物，透明质酸-硫缩酮键-二茂铁（HASF），负载中药姜黄素，形成载药胶束，用于动脉粥样硬化的治疗。

对于载体材料的作用及释药机理，课题组依据透明质酸对斑块处巨噬细胞表面CD44受体的高亲和性，设想载体可以实现对斑块部位的靶向作用。再利用斑块处特异的高活性ROS微环境下，载体聚合物中硫缩酮键的自动断裂，实现化学反应性药物释放；二茂铁中疏水性的Fe会被氧化成亲水性的Fe离子，打破载体聚合物的亲疏水平衡，实现胶束自主解离，药物释放，来提高斑块内药物有效浓度以及保证药物在斑块局部释放药物。

体内油红O实验结果表明，相较于模型组和游离药组，制剂组的病变面积有明显减少，证明此载体材料对动脉粥样硬化的治疗有一定作用，ROS响应性纳米颗粒有望用于炎症疾病的靶向治疗。

图1 双重ROS响应和CD44受体靶向性的纳米药物递送系统的药物释放机制图

图2 大鼠AS模型的建立。(a)大鼠主动脉树的大体油红O染色结果； (b)大鼠主动脉冰冻切片油红O染色结果。

2. 基于壳寡糖和当归多糖的线粒体靶向电荷反转纳米粒子在肿瘤治疗中的研究

壳寡糖是天然多糖壳聚糖的低聚物，其保留了壳聚糖的优良特性，并改善了壳聚糖的水溶性。当归多糖是从当归根部提取的水溶性多糖，具有良好的水溶性及抗肿瘤效果。本实验以优异水溶性的阳离子多糖壳寡糖为基础，对壳寡糖的氨基进行结构修饰，合成了一种带正电荷的没食子酸-壳寡糖-二硫键-小檗碱聚合物（GA-CDB）。通过自组装，GA-CDB最终形成了负载姜黄素（Cur）的还原响应性阳离子胶束(GA-CDB@Cur)。随后合成带负电荷的当归多糖与苯硼酸的连接物（AS-PBA），用于屏蔽阳离子胶束内核的正电荷、并赋予纳米粒子肿瘤唾液酸受体靶向能力，制备壳核结构的纳米粒子AS-PBA/GA-CDB@Cur用于肿瘤治疗。该纳米粒子壳与核之间的结合主要是基于阳离子多糖壳寡糖和阴离子多糖当归多糖的静电相互作用以及多糖表面修饰的苯硼酸与没食子酸之间形成的pH反应硼酸酯键。

研究表明，AS-PBA的保护使AS-PBA/GA-CDB@Cur纳米粒子一方面具有具有良好的生理稳定性和靶向能力；另一方面在模拟肿瘤微环境的介质中具有电荷反转能力。在到达肿瘤部位后，硼酸酯键同时在酸性肿瘤微环境和溶酶体中断裂，暴露带正电荷的GA-CDB@Cur胶束核心，实现有效的细胞摄取、有效的溶酶体逃逸和准确的线粒体定位。并可进一步诱导线粒体膜电位的下降，启动肿瘤细胞的凋亡路径。体内实验结果表明，核壳纳米粒子有效地将药物传递到肿瘤部位，显著延长了药物在肿瘤组织中的保留时间，具有良好的抗肿瘤活性。

图3 AS-PBA/GA-CDB@Cur纳米粒子的组成示意图

图4 纳米粒子延长血液循环及细胞内药物递送示意图。

图5 体内药物分布（a）及肿瘤抑制效果（b）

相关工作均发表于《Carbohydrate Polymers》。该工作获得了国家自然科学基金、山东省“泰山学者青年专家”工程、山东省自然科学基金重大基础研究、山东省优秀青年基金等项目资助。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2019.115787

https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2020.115930

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