华南理工大学赵祖金教授：基于 AIE 基元构筑 I 型光敏剂用于内质网应激介导的光动力治疗

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光动力治疗（PDT）是一种新型的、有效的癌症治疗方式，因其独特的高时空精度、可控性、非侵入性、低毒副作用等优势而在备受瞩目，并且已经在临床上应用于多种肿瘤和恶性疾病的治疗。然而，PDT具有高度的氧气依赖性，其疗效不仅受限于肿瘤的乏氧微环境，还因其作用过程中对氧气的进一步损耗从而形成自我限制性。为了克服PDT疗效与其氧气需求之间的固有矛盾，人们希望开发基于I型光反应途径的PDT以取代传统的以II型光反应途径为机制的PDT。所谓的I型和II型光反应途径指的是光敏剂与氧气的两种不同的、相互竞争的作用机制。在I型PDT中，光敏剂通过与底物（如还原性辅酶、氨基酸、维生素和含氮碱基等）、氧气之间的电子转移产生超氧化物阴离子（O₂^·-）、过氧化物（H₂O₂）和 羟基自由基（OH^·）。而II型PDT则是通过光敏剂与氧气之间的能量转移产生单线态氧（¹O₂）。其中，OH^·是这些活性氧中生物反应活性最高的一种，它几乎对所有的生物分子都具有破坏性，因此，能够产生OH^·的I型PDT被认为具有更好的耐乏氧特性，能够在PDT的过程中更加有效地利用肿瘤微环境中有限的氧气。近日，华南理工大学唐本忠院士团队赵祖金教授等基于具有AIE特性的氧化磷哚（PIO）衍生物开发了一种高效的纯有机I型光敏剂，将其用于内质网应激介导的光动力治疗，并对其中的光物理、光化学以及细胞学机制进行了全面细致的研究。

PIO衍生物不仅具有高稳定性、低生物毒性以及膜通透性等特点，PIO独特的电子结构还赋予了其自身高的亲电能力，这使得PIO的π电子体系具有吸引和稳定外部电子的能力，基于此，作者利用PIO结构的特点，在分子设计中引入三苯胺和吡啶基团，设计合成了两个具有AIE特性的同分异构体α-TPA-PIO和β-TPA-PIO。经研究证明，β-TPA-PIO在溶液中和细胞内都具有高效的I型活性氧生成能力。进一步的理论计算研究揭示了这两个分子的光物理和光化学机制，β-TPA-PIO高效的系间窜跃效率和亲电子能力分别为其I型活性氧生成能力提供了光物理和光化学基础。细胞实验结果表明，α-TPA-PIO和β-TPA-PIO可选择性地对细胞中以内质网为主的中性脂质区域进行标记，并能在光照条件下有效地诱导内质网应激介导的细胞凋亡和自噬。动物实验证明了β-TPA-PIO能够成功地实现对小鼠皮下肿瘤的PDT治疗。

总结，该工作利用具有AIE特性的PIO衍生物，开发一种新型的纯有机I型光敏剂并对其作用机制进行全面剖析，为I型光敏剂的设计开发和性能优化提供了思路和实例展示。另外值得一提的是，基于活性氧诱导的内质网应激是免疫原性细胞死亡的重要前提，因此这类光敏剂在癌症免疫治疗方面具有潜在的应用价值。

这一研究成果发表在《Chemical Science》杂志上，文章的第一作者为华南理工大学博士研究生庄泽燕，通讯作者为赵祖金教授。

论文链接：

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/SC/D0SC00785D#!divAbstract

原文：Type I photosensitizers based on phosphindole oxide for photodynamic therapy: apoptosis and autophagy induced by endoplasmic reticulum stress. Chem. Sci. 2020, DOI: 10.1039/d0sc00785d.

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